恶性肿瘤骨转移治疗的研究新进展
恶性肿瘤骨转移ppt课件
概述：骨转移的影响
恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量
•
•
骨骨相关事件
skeletal-related events (SRE)
骨痛的重新出现或加剧 50%~90%
病理性骨折椎体压缩、变形
脊髓压迫 (SCC)
10%~40%
<10%
骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫) 骨转移病灶进展 高钙血症 10%~20%
诊
断
15
骨转移诊断
16
恶性肿瘤骨转移诊断
有恶性 肿瘤骨 转移临 床表现a 或中晚 期恶性 肿瘤b
ECT
(－) 筛检 ECT
局部 症状
无 有
ECT (+)
确诊检查 •X平片 或 •CT 或 •MR 或 •PETCTc 选择 检查 骨活检
未确诊 骨转移
密切观察 定期复诊
骨转移
•常规检查：全 面体检，血常 规、血生化、 血钙和电解质 •选择检查：骨 代谢生化指标
10
骨转移常见症状
剧烈骨痛50%-90% 病理性骨折10%-52% 脊髓压迫<10% 活动严重受限 高钙血症10%-20%
骨细胞生理学
破骨细胞前体 RANK—RANKL
增殖 活化
成骨细胞
占据吸收空洞 合成
OPG
H+ 蛋白水解酶
破骨细胞
H+
骨基质 钙盐沉积 溶解的骨盐 消化的有机质 动态平衡 钙盐沉积的骨
一、综述
骨转移是恶性肿瘤疾病进展的晚 期阶段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、 结直肠癌等肿瘤常见，其发生率高达15 ％～70％，其中骨转移患者1年内病理 骨折发生率为22％～52%％。骨转移伴 发的疼痛、骨折、功能障碍、心理障碍 等严重影响肿瘤患者的生活质量。
153Sm-EDTMP治疗肿瘤骨转移疼痛的新进展
Ｌｅ ｅ ｉ 等 在 比较 Ｒ 、 Ｅ Ｐ和 ｓ ｐ ｅＨ Ｄ ｍ 乙二胺 四甲撑膦
［ 摘要 ］ 恶性肿瘤 晚期骨转移疼痛 的治疗 是癌症 姑息 治疗 方案 中非常 重要 的一部 分， 其对 改善患者 的生 活质量 至关重 要。 临床上有很 多方法 可以用来缓解 骨转移引起的疼痛 ， 中放射性核素治疗 已经被 证实疗效 显著 ， 良反应少。 因此放 射性核 其 不
素治疗能够缓 解疼痛 ， 改善患者的生存质量 。 ｍ 乙二胺 四甲撑膦 酸（ ａ ｒ ｍ一５ ｔｙ ｎｄａ ｉｅｔ ｒｍ ｔｙｅｅｐ ｏｐ ｏｉ ”ｓ 一 ｓｍａｉ １３ｅ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｌ ｈｓｈ ｎ ｕ ｈｅ ｍ ｅａ ｈ ｎ ｃ
ａｉ， Ｓ Ｅ Ｔ Ｐ 是 临床上常用 的放射 性药物。本 文将对”Ｓ — Ｄ ＭＰ治疗肿瘤骨转移疼痛 的疗效 、 响 因素 、 良反应 与 ｃ ｍ—Ｄ Ｍ ） ｄ ｍＥ Ｔ 影 不 安全 性以及联合用 药等方面的研 究新进 展进 行讨论 。
［ 关键 词］ 肿瘤 转移 ； 肿瘤， 骨组织 ； 痛； 医学 ； 疼 核 放射性药物； Ｓ —Ｄ ＭＰ ｍＥ Ｔ
物 质 的释 放 。
统的不 良反应限制 了其 应用。化疗 药物对 于骨转 移尤其 是
多发性骨转移的治疗效果不理想 ， 且严重 的不 良反应 同样限 制 了其使用范 围。外科手 术治疗 在患者 出现多 发性骨 转移 后也很难发挥较好作用 ， 且大 大影 响了患者 的生存 质量 ， 因
此也无法采用 。
等方面 的差异都无 统计 学意 义 （ Ｐ＝０ ０ ８— ．４ ） ． ９ ０ ４ ２ 。这表
明这 ２种亲骨性 的放射 性药物都 能够 有效治疗 肿瘤骨 转移 的疼痛 。上述 观点 得到 了有关 学 者 的支持 ， ａｚｋ等 和 Ｂ ｃｙ Ｌｅｅ ｉ 等 。 ｐ 通过观察几种放射性药物 的治 疗效果 ， 为 Ｒ － 认 ｅ
恶性肿瘤骨转移分子机制的研究进展
・４２２・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ，Ａｕｇ．２００９，Ｖ０１．１６，Ｎｏ．４
ＤＯＩ：１０．３８７２／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３８５Ｘ．２００９．０４．０２２
・综述・
恶性肿瘤骨转移分子机制的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｒ７３０．２；Ｒ７３８．１
［中图分类号］
［文献标志码］
Ａ
［文章编号］
１００７－３８５Ｘ（２００９）０４－０４２２－０５
恶性肿瘤骨转移发生率较高，由此引起的并发症 较多，治疗困难，是临床上的一个突出问题。癌和肉瘤 都可以转移到骨骼，其中由癌引起的骨转移更常见，约 占８０％一９０％。引起骨转移的常见肿瘤有乳腺癌 （６５％～７５％）、前列腺癌（６５％～７５％）、甲状腺癌 （６０％）、膀胱癌（４０％）、肺癌（３０％一４０％）、肾癌 （２０％～２５％）和恶性黑素瘤（１４％一４５％）等…。临 床上，晚期骨转移常导致局部剧烈疼痛、病理性骨折、 威胁生命的高钙血症、脊髓压迫引起的神经症状，严重 影响患者的生存质量，同时也是导致死亡的重要因素。 肿瘤的转移是多个因素共同作用的结果，这些环节包 括肿瘤细胞间失去黏附能力、肿瘤细胞对基底组织的 侵袭和进入特定组织的归巢能力；肿瘤细胞还通过对 骨微环境的影响而产生成骨性和破骨性骨损伤。因此 对转移性骨肿瘤发生机制的认识就显得十分重要，有 可能为癌症骨转移的预防和治疗提供新的思路。 １肿瘤骨转移和骨微环境 肿瘤骨转移可以分为两种典型类型：溶骨型和成 骨型。绝大多数转移性骨肿瘤是两种类型的混合。乳 腺癌骨转移患者中８０％以上以溶骨病损为主旧Ｊ。在 溶骨性改变的同时存在继发性新生骨形成，为以后的 成骨提供了必要的空间、营养物质和钙离子。前列腺 癌骨转移病损绝大部分为成骨型，但在成骨性病灶中 骨吸收反应同样存在，只是由于骨塑形过程中成骨性 病变占主导地位，而最终导致骨硬化。无论那种骨性 改变引起严重并发症均增加了疾病的病死率，降低了
全军肿瘤研究所所长朱波教授——肺癌骨转移别放弃治疗
全军肿瘤研究所所长朱波教授——肺癌骨转移别放弃治疗
在“第五届肺癌骨转移高峰论坛”会议中，新桥医院全军肿瘤所所长朱波教授对自己在恶性肿瘤骨转移治疗中的研究进展、临床运用中的新策略进行了介绍，并指出肺癌骨转移别放弃治疗，通过规范化治疗也能达到提升生活质量、延长生命的目的。
朱波教授在会议中介绍到，恶性肿瘤骨转移是原发肿瘤细胞经血行转移，破坏骨组织后形成的转移病灶，是肿瘤细胞与骨相互作用的结果。
在常见的原发肿瘤中，超过55%的晚期乳腺癌、肺癌，超过70%的晚期前列腺癌和超过90%的多发性骨髓瘤都将会发生骨转移，其他常见的还有大肠癌、肾癌、胃癌、女性生殖系统肿瘤等。
发生骨转移的患者面临最大的难题是癌性骨痛。
以往患者和家属通常认为肿瘤发生骨转移后已到治疗晚期，往往会放弃治疗，任由病情发展，因骨转移病灶常累及脊髓或周围神经系统，故疼痛程度相对其他癌痛更重，会严重影响患者的饮食、睡眠，导致生活质量下降，还可能出现抑郁、暴躁甚至厌世自杀，从而缩短其生存期。
朱波教授建议，对于晚期肿瘤患者及骨转移高风险的恶性肿瘤患者坚持每年做一次骨扫描。
如确诊为肿瘤骨转移，通常可选用双膦酸盐改善骨骼健康状况及降低骨折风险，长期用药安全性良好，与化疗、放疗、手术、内分泌、生物治疗等常规抗肿瘤治疗联合应用可产生协同作用，和止痛药联合应用可以减少止痛药用量，从而达到减轻疼痛、改善生活质量、防治骨折、维持日常活动的目的。
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关进展
肿瘤代谢与营养电子杂志 2021 年 6 月 9 日第 8 卷第 3 期 Electron J Metab Nutr Cancer, Jun. 9, 2021, Vol. 8, No. 3
·综述·
镇痛药联合双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的相关 进展
吴 颖, 焦晓栋, 柳 珂, 秦保东, 凌 妍, 臧远胜 （海军军医大学附属长征医院肿瘤科，上海 200070）
关键词：骨转移瘤；双膦酸盐；镇痛药
Analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of bone metastases in malignant tumors Wu Ying，Jiao Xiaodong，Liu Ke，Qin Baodong，Ling Yan，Zang Yuansheng Department of Medical Oncology, Changzheng Hospital, Naval Medical University, Shanghai 200072, China
Abstract: Bone metastasis is one of the most common complications of advanced malignant tumors. The most common malignant tumors with bone metastasis mainly include: lung cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, gastrointestinal tumors, etc. Once bone metastasis occurs in advanced tumors, it will cause local bone destruction, which further results in a series of skeletal⁃related events (SREs) such as pain, pathological fractures, nerve compression and hypercalcemia. They will seriously affect the patient′s quality of life, and even lead to spinal cord compression and paraplegia. Most patients with bone metastases in advanced malignant tumors have missed the best timing for surgery. For the treatment of related complications caused by bone metastases, in addition to the active etiological treatments of the primary tumor, the treatment of cancer pain requires a comprehensive strategy that involves with the combination of systemic drug therapy and local therapy, including interventional therapy and palliative radiotherapy. Systemic drug therapy includes non⁃steroidal drugs, weak opioids, opioids, bisphosphonates/desulumab, antidepressants, anticonvulsants or antiepileptics, Chinese traditional medicines and other combined applications. After comprehensive treatments, the patient′s pain symptoms can be significantly relived, bone⁃related adverse events can be also prevented to occur, the curative effect is obvious with less adverse reactions, the quality of life has been significantly improved, and the most of all, patients can have a better prognosis. This paper reviews the progress of analgesics combined with bisphosphonates in the treatment of advanced tumor bone metastasis.
狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展
狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2015(000)016【总页数】4页(P2276-2279)【关键词】骨肿瘤;狄诺塞麦;RANK/RANKL/OPG轴【作者】赵蔚;彭亚琪(综述);任庆兰(审校)【作者单位】重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016;重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016【正文语种】中文【中图分类】R730.6骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤为常见[1-2]。
恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件(skeletal related event，SRE)发生，SRE 在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等[2-3]。
由此可见骨转移瘤所致的SRE严重影响患者的生活质量、生存时间，并增加了患者的经济压力[4]，因此选择合理有效的治疗手段非常重要。
恶性肿瘤骨转移的治疗方法多包括药物治疗、放射治疗、手术治疗以及分子靶向治疗，各项治疗措施疗效各异[3]，其中靶向治疗是针对疾病发生发展过程中起关键作用的某个信号转导通路，抑制或逆转疾病的发生发展，而将不良反应降至最低。
近年来在这个思路的指导下各种新药层出不穷，在多种疾病的治疗上也取得了里程碑式的进展[5-6]。
本文主要探讨近年新上市的一种针对骨转移中重要信号通路细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配体(RAN ligand,RANKL)/骨保护因子(osteoprotegerin,OPG) 轴(RANK/RANKL/OPG轴)的分子靶向药物狄诺塞麦的作用机制、目前应用于临床的疗效及前景。
骨转移的发展过程中存在4个基本要素：癌细胞，成骨细胞，破骨细胞以及提供癌细胞生长的骨基质[2]。
江泽飞教授：乳腺癌骨转移进展
CTIBL的预防实践指导
Hadji P, et al. Ann Onc 2008;19(8):1407-1416.
2010年中国专家共识推荐
双膦酸盐治疗骨质疏松的用法与治疗骨转移的用法不同，可以每3-6个月使用一次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药 专家组意见可考虑使用唑来膦酸预防乳腺癌内分泌治疗引起的骨丢失
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
.026
P 值
0.591
41%
.025
0.799
20%
总体25个月随访
长期治疗双膦酸盐使乳腺癌患者持续获益
在第二年治疗期间，患者发生SRE风险仍然低于帕米膦酸*
*Andersen-Gill多事件分析 Zheng M, et al. Presented at: Primary Therapy of Early Breast Cancer 9th International Conference;January 26-29, 2005; Abstract 104.
江泽飞等,乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识(2010版)
双膦酸盐临床应用及研究:时间表
高钙血症
骨痛
预防SRE
无疾病进展 ?
总生存?
CTIBL
肿瘤骨转移
辅助治疗
DFS/OS ?
SRE:骨相关事件;CTIBL:肿瘤治疗引起的骨丢失;DFS:无病生存率;OS:总生存
唑来膦酸与其他含氮双膦酸盐(NBPs)的作用机制
氯屈膦酸（口服）1,600 mg (Kristensen) 31% (Paterson) 17% (Tubiana-Hulin) 8%
P 值
风险降低
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
程， 包括 ： 肿瘤 细胞 穿透乳腺 基底 膜 、 细胞 运动 、 侵袭循 环 系统 、 骨微 环境 相 互作 用、 异性 黏 附到 骨 、 殖 形成 与 特 增
转 移 灶 以及 新 血 管 的 生 成 。 一 过 程 受 到 Ｔ Ｆ Ｂ超 家 族 、 这 Ｇ ．
前研究较 多的乳腺 癌转移抑制基 因，其编码的产物具有 抑 制乳腺癌淋 巴结和骨转移的能 力。 Ｂ １ 因在乳腺癌 细胞 ＺＰ 基
制 破 骨 细胞 分 化 、 少 骨 吸 收 。重 组 人 骨 保 护 素 （ｈ Ｐ 用 减 ｒＯ Ｇ） 于 治 疗 乳腺 癌 骨 转 移 的 临床 研 究 也 在 进 展 中 抗 转 移 药 物 Ｄ ｎｓｍ ｂ是 针 对 Ｒ Ｋ ｅｏｕ ａ ＡＮ Ｌ的 人 源化 单 克 隆抗 体 ． 体 亚 型 抗 为 ＩＧ 。 作 用 机 制 类 似 Ｏ Ｇ， 体 内停 留时 间较 长 。 快 ｇ２其 Ｐ 在 可 速 并 持 久地 降低 骨 再 吸 收 ， 目前 已被 用 于乳 腺 癌 骨 转 移 的
疗效 ， 转移仍是 引起肿瘤术后 复发 的主要 因素 ． 但 骨是乳腺 癌最常见的远处转移部位 ［ － － 。乳腺癌发 生骨转移后 ， 可导致 骨质疏松 、 高血 钙症、 脊髓 压迫和病理性 骨折 等并发症。 目 前 ， 规 治疗手段 有 ： 疗 、 疗、 术 治 疗、 入 治疗 、 常 化 放 手 介 内 分泌治疗等。但 现有疗法都存在一 定的局限性 ， ： 如 常用化 疗药物 紫杉 醇具有 多种毒 副作用 ， 且其单 剂应答率较低 ；
外． 与乳腺癌骨转移相关的基 因还 有乳腺癌转移抑制基 因一 ｌ （ Ｒ Ｓ ）Ｃｅｂ 一、 Ｒ Ｇ等 。 Ｂ Ｍ １、 －ｒＢ２ Ｅ Ｅ
靶 向 Ｈｅ一 于乳腺 癌转移 患者的临床 治疗 ．全球至 少有 ｒ ２用
肿瘤骨转移中医病因病机研究进展
2019年第3期•文献综述*肿瘤骨转移中医病因病机研究进展上海中医药大学附属龙华医院（上海,200032）杨鹭张程程王中奇摘要：通过总结归纳近十年中医学者对于肿瘤骨转移文献，以探讨恶性肿瘤骨转移病因病机以及治疗法则转移性骨肿瘤的病机可高度概括为正虚邪实，其中正虚以肾虚、阳虚为主，邪实则包括癌毒、痰瘀、寒凝等病理产物。
故临床治疗当补肾填髓以扶正，配合解毒抑癌，破瘀化痰，温阳散寒等诸多治法。
关键词：肿瘤骨转移病因病机进展中图分类号：R273文献标识码:A文章编号:1006-4737(2019)03-0058-03Advances in the Research of TCM Etiology and Pathogenesis of Bone MetastasesYANG Lu,ZHANG Chengcheng,WANG Zhongqi(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200032,China) Abstract：To explore the etiology and pathogenesis of bone metastases of malignant tumors to guide the clinical treatment of the disease,this paper summarizes the opinion of TCM(Traditional Chinese Medicine)scholars on tumor bone metastasis pathogenesis in recent ten years.The pathogenesis of metastatic bone tumors can be highly summarized as positive asthenia and negative asthenia,kidney deficiency and Yang deficiency are the main types.Evil actually includes cancer poison,phlegm and blood stasis,cold and other pathological products.Therefore,clinical treatment should be invigorating the kidney and filling the marrow to restore the integrity,combined with detoxification and anti-cancer,destroying blood stasis and removing phlegm,and so on.Keywords:tumor；bone metastases;etiology pathogenesis；research progress骨转移是晚期恶性肿瘤最主要的并发症之一。
骨转移癌的治疗进展
各 系 统 的 恶 性 肿 瘤 发 展 至 晚 期 有
２ ％～ ０ ０ ７ ％发 生 骨 转 移 ，肿 瘤 患 者 化 好 的乳 腺 癌 患者 易 出现 骨 转 移 ，
的疼 痛 ７ ％由骨 转 移 癌 引 起 ，骨 骼 整 个 病程 中约 有 ６ ％的 患 者 发 生骨 ０ ９ 是 恶 性 肿瘤 最 常 见 转移 部 位 之一 ， 转 移 。乳 腺 癌 骨 转 移 的ｘ片表 现 为 仅次 于 肺 和肝 。骨 转移 癌 的 主要 症 骨破 坏和 骨 增 生 ，两 者 发生 比例 以 状 为 逐 渐加 重 的局 部疼 痛 ，晚期 可 前者稍多。仅发生骨转移患者 中位 有 病 理性 骨 折 、脊髓 和 神 经 压迫 ，
１４ 药品 评价 ２ １￣ 卷第１期 ０２ 第９ ． ２
刚
上评 述
及 了解 骨转移 的 代谢 ，１３ ｍ—Ｄ ＭＰ 病变 骨 中的 作 为 急性 癌 症 疼 痛 发 作时 的应 急 镇 痛 方法 使 用 ， 由 ５Ｓ Ｅ Ｔ 在 亲和 力比 正 常骨 高 ｌ倍 ，其 半 衰期 为 ４ ． ，可以 大 于 在 外 周 神 经 组 织 中也 已发 现 阿 片 受体 ，可 在 药 液 ６ ６ｈ ６
剂量分割的选择与原发肿瘤病理类型、骨转移 出现 间较长 ，但价格较高 ，对患者不易进行第２ 次治疗 ， 前的无病 间隔期及转移灶的数量无关 ，主要考虑患 不 能 对 病 变 组 织 作 出 定 位 和 了解 其 生 物 学 分 布 情
５ Ｓ － Ｄ ＭＰ Ｄ ＭＰ ，Ｅ Ｔ 者的生存时间。对生存期短的患者（３ ＜ 个月） ，选择快 况 。 国 内用 得 比较 多 的是 １３ ｍ Ｅ Ｔ 速治 疗 方 案 ，￣ ８ ｙ次 ，单 次 照射 。有 关骨 转 移 放 是 乙 二 胺 四亚 甲基 磷 酸盐 ，起 载 体 作用 ， １ ３ ｍｉ １Ｇ ／ １ ５Ｓ ‘ ￣ 射止 痛 的最 佳 照射 剂 量 、分割 方 式 国内 文献 报 道 亦 发 出三 种 １ 线（０Ｋｅ ３ 射 ８ ０ Ｖ、７０ Ｖ、３Ｋｅ ） ０Ｋｅ ０ Ｖ 适用 于 有较 大分歧 ，无经典 的 剂量 一时 间分割 模式 。 多项 缓解疼痛和治疗肿瘤 ，其中发 出的 ｖ射线 １３ Ｖ ０Ｋｅ 适 前 瞻或 回顾 性 随机 对 照研 究结 果 显 示 低 分割 放 疗 与 用 于 进行 体外 显 像 ，以 显示 药 物在 转 移瘤 处 的 定位
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
伊班膦酸治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床应用研究
【 ３ 】安永 恒 ， 丁爱 萍 ． 瘤合 理 用 药 ［ 】 北 京： 民卫 生 出版社 ． 肿 Ｍ． 人
２ ０ ４１ —４１ ０ ４． ２ ３．
６ ９
总之 ， 用 伤 口周 围 的旋 转皮 瓣 、 采 双蒂 推 进 皮瓣 等 修 复缺 损 软组织 ， 面设 计灵 活 ， 便 易行 ， 术 风险 小 ， 创 简 手 实用 性好 ， 率 成功 高 ， 后护 理方 便 ， 功 能 及外 形 恢复 良好 ， 临床 治疗 中是 可 术 肢体 在 选 择 的方 法之 一 ， 同道参 考 。 供 参考 文献 【】 ， 华 ， １ 朱彬 高建 百束 比古 ． 意 型 皮 瓣 蒂 宽 比例 与 皮瓣 成 活长 度 随 关 系的 实验研 究 ． 整形 烧 伤杂 志， ９ ， （）４ ． 中华 １ ９１ ６４ １ ９ ５ ：
２ 结 果 ２１ ． 疗效 指标见 表 １ 。
表 Ｉ 两组 疗 效 分 析
收骨 质 ， 致 骨溶 解 破坏 目 肿 瘤 骨 转移 的临床 表 现 主要 是 疼痛 、 导 ， 高钙血 症及 病 理性 骨折 ， 行性 的骨 破坏 使 疼痛 加重 ， 动受 限 ， 进 活 严 重 降低 患者 生活 质量 ， 至 引起 死 亡 。一 般认 为骨 转移 癌引 起 甚 疼 痛 的机制 为 ： 恶 性肿 瘤 细胞 和 宿 主 细胞 分泌 的某 些体 液 因子 ① 刺 激 破 骨细 胞 ， 溶 骨过 程 加 强 ， 破 了骨 吸 收 与 骨形 成之 间 的 是 打 平衡 ， 造成骨破坏； ②肿瘤细胞或附近炎症细胞分泌前列腺素、 白 介素一 、 １肿瘤坏死因子等致疼性介质 ， 刺激末梢神经 ； ③肿瘤细胞 浸润至骨膜及周围软组织。 对骨转移患者在临床上除了常规的化 疗 、 疗 和 同位 素 治 疗外 ， 膦酸 盐 类 药物 为 治 疗骨 转 移疼 痛 的 放 双 主要手段 ， 几项较大的临床对照研究说明 ， 双膦酸盐类药物能很 好 缓解 疼 痛及 减轻 患者 的高钙 血症 和病 理 性骨 折。 帕米膦 酸二钠 是现有治疗骨转移的标准药物 ， 而伊班膦酸为新一代双膦酸盐类 药 物 ， 通过 与 骨 内羟膦 灰 石结 合 ， 制羟 灰 石 的溶解 与形成 ， 主要 抑 从而产生抗骨吸收减轻疼痛作用０／ １ ４ 。与第一 、 二代双膦酸盐类相 比具 有 效价 高 、 用 时 间长 、 作 给药 剂 量 小 ， 性 好 的特 点 ， 以 耐受 其 三 相从 体 内消 除 ， 后 血 药浓 度达 到峰值 ２ｈ后为 最 大浓度 的 给药 ４ １ ％。本研究采用伊班膦酸静脉滴 注治疗恶性肿瘤引起 的骨转移 疼 痛 ， 有 用量 ｄ （ｍ ）用 药 时 间短 （ 具 Ｘ４ ｇ ， 注射 ２ 时 ）使 用方 便 的 小 ， 特点 ， 性好 ， 恶性 肿 瘤 骨转 移 疼痛 的止 疼 作用 疗效 确切 ， 耐受 对 不 良反应 发 生率 低 。 参 考文献 ［ 孙 燕 ， 平． 肿 瘤 学进 展 【 ． 京 ： 国协 和 医科 大学 出版 １ 】 赵 临床 Ｍ】 北 中
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的研究进展
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的研究进展目的通过说明近几年唑来膦酸最新的研究进展，为进一步提高恶性肿瘤骨转移患者的生活质量，进一步延长其生存期，为临床更合理的用药提供参考。
方法介绍唑来膦酸在护骨机制、抗癌机制及联合其他治疗在改善骨转移患者的骨痛等方面的应用及疗效，并介绍唑来膦酸长期应用及针对儿童骨转移的使用方面的安全性。
结论唑来膦酸本身具有良好的护骨和抗癌的组织学基础，在临床使用中，联合止痛药、放疗、化疗、手术都可以达到联用增效的效果，长期使用安全有效，值得临床应用及推广。
标签：唑来膦酸；恶性肿瘤骨转移【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）11-0791-01骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一。
2008年，美国2.3亿18-64岁的成年人中，有28万恶性肿瘤骨转移患者。
目前，中国的骨转移患者预计有100万以上。
恶性肿瘤骨转移主要以男性多见，原发肿瘤主要是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肾癌等，转移部位主要为胸椎、肋骨、腰椎、骨盆等，骨转移灶常为多发。
恶性肿瘤骨转移主要的临床表现为不同程度的疼痛，其他表现包括局部肿块、功能障碍、病理性骨折甚至截瘫，影像学表现以溶骨性破坏为主。
恶性肿瘤骨转移的中位生存期为13.9个月（低于未合并其他部位转移者的14.7个月的中位生存期）。
恶性肿瘤骨转移的治疗方法有化疗、内分泌治疗、生物治疗、放疗、姑息性手术、双膦酸盐类药物及止痛等综合治疗。
随着以唑来膦酸为代表的第三代双膦酸盐类药物的问世及综合治疗的实施，恶性肿瘤骨转移患者的生活质量逐步提高，生存期得到进一步延长。
相比其他双磷酸盐，唑来膦酸作用强度更高，使用剂量更小，疗效更持久，毒副作用更低，特别是其使用便利，持续时间长，已成为各种恶性肿瘤骨转移的首选用药。
本文旨在介绍近几年唑来膦酸最新的研究进展，为临床更合理的用药提供参考。
1 唑来膦酸治疗骨转移的机制研究进展1.1 护骨机制荆波等[1]研究发现，较高浓度（10-5 mol/L）的唑来膦酸明显抑制成骨细胞增殖。
恶性肿瘤治疗的新进展及应用
恶性肿瘤治疗的新进展及应用第一部分：恶性肿瘤的发展及治疗现状1.1恶性肿瘤的发展状况恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，在全球范围内都是一个严重的健康问题。
恶性肿瘤的发病率和死亡率一直保持着上升的趋势，给人们的健康造成了巨大的威胁。
1.2恶性肿瘤的治疗现状目前，恶性肿瘤的治疗主要包括手术、放疗、化疗等多种方式。
然而，传统治疗方式存在着许多问题，如手术创伤大、放疗化疗对正常细胞也有一定的损伤等，因此，急需新的治疗方法来提高治疗效果，减少治疗副作用。
第二部分：恶性肿瘤治疗的新进展2.1基因治疗随着分子生物学的发展，基因治疗在恶性肿瘤治疗中扮演着越来越重要的角色。
基因治疗是通过改变或修复患者的基因，从根本上解决肿瘤细胞的问题。
目前，基因治疗已经在临床试验中取得了一些成果，许多基因治疗药物已经被批准上市，使得该领域的发展前景非常乐观。
2.2免疫治疗免疫治疗是利用患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞，已成为恶性肿瘤治疗领域的一大热点。
免疫治疗的方式包括肿瘤疫苗、T细胞疗法、免疫检查点抑制剂等，这些方法通过激活免疫系统来攻击肿瘤细胞，已被证实在一些恶性肿瘤的治疗中具有非常好的效果。
2.3靶向治疗近年来，靶向治疗在恶性肿瘤治疗中取得了显著的进展。
靶向治疗是以患者的肿瘤特异性靶点为目标，通过药物干预来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。
这种治疗方式具有更为精准和有效的特点，已经在多种恶性肿瘤的治疗中得到了应用。
第三部分：新进展的应用3.1个体化治疗新的治疗方式为恶性肿瘤患者提供了更多的选择，使得治疗更加个体化。
根据患者的具体情况，医生可以选择基因治疗、免疫治疗或者靶向治疗等方法，以实现更好的治疗效果。
3.2降低治疗副作用新的治疗方法不仅在提高治疗效果的同时，还能够降低治疗的副作用。
例如，免疫治疗相比传统的放疗、化疗对正常细胞的损伤更小，尤其适合身体状况较弱的患者。
3.3提高患者生存率新的治疗方法在提高患者生存率方面也取得了显著的进展。
恶性肿瘤骨转移
I、 抗肿瘤治疗
骨转移是恶性肿瘤疾病发展的晚期阶段 ，多是全身性肿瘤转移的局部表现，对此 针对肿瘤的全身性治疗，应成为治疗和控 制肿瘤的主要选择。对于不同肿瘤其全身 治疗手段又有所不同。但不论哪一种肿瘤 骨转移的全身性治疗疗效评价，一定要依 据X光摄片、CT扫描结果，遵循排除既往 无效方案，优选未用过方案的思路，遵循 “效不更方，无效必改”的原则。
a : 骨转移的临床表现：骨疼痛、活动障碍、病理性骨折、脊髓压迫及脊神经压迫、高 钙血症等 b: 中晚期恶性肿瘤及高风险发生骨转移的恶性肿瘤 c. 由于PET－CT检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查
治疗前评估及治疗
X线
• 对早期骨转移敏感性较低 • ＞50%以上骨质脱钙＆病灶＞2cm
ECT
MR
影 像 • 较X线早3-6个月发现骨质改变 •学 阳性率为74.5%-97% 检 • 精确显示骨髓各部分 查 • 可很早发骨转移
• MR扫描
– 骨转移诊断敏感度高，特异度较高
注：由于骨转移影像学确诊的要点指标是骨破坏，而MR在此
方面不足，因此专家组对MR用于确诊骨转移尚存在争议
放射性核素检查：
放射性核素全身骨显像
– 恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，非确诊
依据
– 敏感性62%~98%
– 假阴性率3%~8%
– 特异性仅66.7%~70% – 假阳性33~40%
概述：骨转移的影响
恶性肿瘤骨转移严重影响患者生活质量
•
•
骨疼痛
骨损伤
•
骨相关事件
骨相关事件
skeletal-related events (SRE)
骨痛的重新出现或加剧 50%~90%
病理性骨折椎体压缩、变形
转移性骨病的生物学和治疗进展
恶性肿瘤骨转移
骨破坏的原因
1.破骨细胞(osteoclasts)活性增加 2.肿瘤细胞直接破坏骨组织
破骨细胞作用强于肿瘤细胞
破骨细胞活性增加的证据
1）电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧 密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；
2）双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞 的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与 肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。
（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp
过量表达；
（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证
实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中 和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。
可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增 加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增 强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β 有关。
痛显效需要一定的时间。因此，对于在放射治疗明显 显效前(约3个月内)的病人及放射治疗不能完全控制疼 痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。
药物治疗
骨转移病灶区的破骨细胞活性增高，局部前列腺 素及炎性因子增多是导致骨疼痛的因素。因此，骨转 移疼痛的药物止痛治疗时，最好合用非甾体类抗炎药 及双磷酸盐类药物。
• 第二代：骨膦（氯膦酸二钠clodronate，1986）； pamidronate（帕 米膦酸二钠，1989）； risedronate（利塞膦酸盐）；alendronate（阿 伦膦酸钠，1993）；
抗转移性肿瘤药物的研发现状与未来趋势分析
抗转移性肿瘤药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻之色变的词，一直是医学界努力攻克的难题。
特别是当癌症发展到转移阶段，治疗难度更是成倍增加。
近年来，随着科技的飞速发展，抗转移性肿瘤药物的研发取得了显著进展。
但这条路并非一帆风顺，前方还有诸多挑战和未知等待着我们去探索。
今天，咱们就一起聊聊这抗转移性肿瘤药物研发的现状，以及它未来可能的发展趋势。
一、抗转移性肿瘤药物的理论基础及重要性1. 肿瘤转移的机制肿瘤转移，简单来说，就是癌细胞从原发部位“跑”到身体其他部位继续生长的过程。
这个过程可复杂了，涉及到癌细胞的脱落、迁移、侵袭、血管生成以及在新环境中定居等一系列步骤。
就像一颗种子，得先从土壤里出来（脱落），然后随风飘到别的地方（迁移），再找个合适的地方扎下根来（侵袭和定居）。
而这个过程，对于患者来说，往往意味着病情的恶化和治疗难度的增加。
2. 抗转移性肿瘤药物的重要性既然肿瘤转移这么可怕，那自然需要有办法来对付它。
这时，抗转移性肿瘤药物就该大显身手了。
这类药物的主要作用就是抑制或阻断肿瘤转移的各个环节，比如阻止癌细胞脱落、抑制其迁移能力、破坏其在新环境中的定居条件等。
通过这些手段，可以有效减缓甚至阻止肿瘤的转移进程，为患者争取更多的治疗时间和机会。
二、抗转移性肿瘤药物的研发现状1. 现有药物类型及作用机制目前市面上已经有一些针对肿瘤转移的药物，它们的作用机制各不相同。
比如，有些药物可以通过抑制肿瘤血管生成来“饿死”癌细胞；有些则通过调节免疫系统来增强机体对肿瘤细胞的杀伤力；还有些药物则直接针对癌细胞的特定分子靶点进行攻击。
这些药物的出现，无疑为抗肿瘤转移治疗提供了新的武器。
2. 研发过程中的挑战抗转移性肿瘤药物的研发之路并非坦途。
肿瘤转移的机制非常复杂，涉及多个信号通路和分子网络，要找到确切的靶点并不容易。
即使找到了靶点，如何设计出高效低毒的药物也是一大难题。
肿瘤细胞具有高度异质性和适应性，很容易对药物产生耐药性。
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Basic chemical structure
R O
O
OH P C P OH
OH R OH
N
N
O - CH2 O-
HO P O-
C P ONa OH O -
Zoledronat
N
O - CH2 OHO P C P ONa
O- OH O -
Risedronat
NH2
O
(CH)2
O-
OP C P O
O
双膦酸盐
双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是 人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余 年发展起来的一类新药，用于治疗恶性 肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更 新代谢异常加快如Paget’s病及异位钙 化等。
双膦酸盐的发展史
❖ 1875年工业用途为去污剂 ❖ 1968年第一次在医学上报导 ❖ 1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate） ❖ 抗骨吸收能力最强，第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转
移的药物是唑来膦酸（Zoledronate）
双膦酸盐 国内上市时间 目前代表 抗骨吸收能力1
第一代 氯屈膦酸盐 第二代 帕米膦酸钠
第三代 伊班膦酸盐 唑来膦酸
1988年 2019年
2019年 2019年 2019年
固令
阿可达 博宁 艾本
天晴依泰 择泰
1 10
1000 2000
双膦酸盐化学结构
唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性
乳腺癌骨转移 （多发性骨髓瘤）
III期临床研究－ 010 1 研究终点
目的 证实 唑来膦酸 预防III期多发性骨髓瘤或者IV期乳腺癌骨骼并发
症 (SREs) 的疗效与帕米膦酸二钠相当
主要疗效终点 发生至少一次骨骼并发症(SRE)的患者比例
次要疗效终点 至首次SRE时间 骨并发症率(SMR)
主要安全性终点 安全性 生存
1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: A phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7:377-387.
病 理 性 骨 折
SREs的发生率
骨转移的主要治疗手段
➢ 传统治疗
➢ 放疗/放射性核素治疗( 止痛及重要部位控制 ) ➢ 内分泌治疗( 乳癌/前列腺癌主要治疗方法之一 ) ➢ 化疗( 主要方法之一 ) ➢ 矫形手术( 治疗重要病灶 ) ➢ 镇痛药物( 三阶梯止痛，对症 )
单抗、生物治疗 双膦酸盐抗骨破坏治疗
奥帕膦酸盐
利塞膦酸盐 阿仑膦酸盐
强
度 ，
101
氯屈膦酸盐
帕米膦酸盐 Neridronate
骨
培
羟乙二膦酸盐
养
100
100
101
102
103 104 105 106
体内相对抑制强度， 高钙血症小鼠
Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.
不同BPs的用法
化学工业出版社
骨成为转移常见部位的原因
❖ 红骨髓的血供丰富 ❖ 肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨
髓基质细胞相结合 ❖ 肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸
收因子 ❖ 骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长
因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的 生长因子等，“seed-soil hypothesis”。
肺癌和其他实体瘤
多发性骨髓瘤
•唑来膦酸是被美国和欧盟同时批 准适应症最多的双膦酸盐
双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物
确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛 骨痛缓解
骨痛再次出现 骨痛缓解
死亡
手术
化疗
化疗
化疗、放疗 内分泌治疗
内分泌 治疗
内分泌治疗
放疗
放疗
双膦酸盐--长期持续使用
早期治疗
止痛治疗
维持治疗
唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的 临床研究结果回顾
骨转移类型及发生率
多发性骨髓瘤 乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 肺癌 肾癌
类型
溶骨性 混和性 成骨性 溶骨性 溶骨性 溶骨性
发生率
80-100% 60-80% 60-80% 40-60% 40-50% 20-30%
肿瘤导致的溶骨性破坏
肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏
Figure from L Mosekilde
5-8
III期临床研究－ 010 1 至首次SRE时间
未发生骨骼相关事件的患者比例％
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
恶性肿瘤骨转移治疗目标
缓解临床症状：骨疼痛 预防骨相关事件（SRE） 改善患者行为能力、提高生活质量
影响或抑制肿瘤的生长，延长生存时间
骨相关事件的定义
骨相关事件（skeletal related event, SRE）
由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括：
病理性骨折； 椎体骨折或压迫 为减轻骨痛、预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗； 由于治疗骨转移而进行的骨手术 高钙血症
OH
O-
Pamidronat
NH2
O- (CH)2)3 O-
OP C P O
-
-
O OH O
Alendronat
CH
3
CH3
(CH)2 )4
N
O - (CH)2 )2 O-
OP C P O O- OH O -
Ibandronat
O- CH3 O -
OP
C
P
O
O
OH
O
Etidronat
Cl
O
S
O
OP
C
OH
P
O
O
Tiludronat
O - Cl
-
O
OP
C
-
O
Cl
P
O
O-Biblioteka Clodronat双膦酸盐作用机制
抑制破骨细胞形成、移动和破骨活 性，促进凋亡
调节成骨细胞和破骨细 胞之间的信号
骨质表面释放
成骨细胞和破骨细胞活 动时浓度增加
BPs的体外和体内作用强度的相关性
体
唑来膦酸
外 103
伊班膦酸盐
相
对 抑 102 制
药物
剂量/m
注射时间
Zoledronic Ibandronate Pamidronate Clodronate
4mg IV 4mg IV 90mg IV 300mg IV
15min
2~4h 3～6h 2h
不同BPs在FDA/EMEA批准的适应症
适应症 乳腺癌
唑来膦酸 帕米膦酸 氯屈膦酸 伊班膦酸
前列腺癌