三阴乳腺癌治疗进展

三阴乳腺癌的治疗进展

云南省第一人民医院肿瘤内科缪堃

关键词：三阴乳腺癌靶向治疗化疗

“三阴”乳腺癌（TNBC）缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。新辅助化疗、辅助化疗以及姑息化疗等能为TNBC患者带来生存获益。晚期TNBC主要以化疗为主，与其他类型乳腺癌相比，其对激素治疗不敏感，缺乏确切的治疗靶点，相对而言，化放疗敏感性较高。蒽环类和紫杉类在TNBC的治疗中占据重要地位，但疗效并不优于“非三阴”乳腺癌。对于蒽环和紫杉类耐药的患者，卡培他滨、铂类、伊沙匹隆也显示出好的疗效。有数据显示铂类在TNBC治疗中具有显著活性，可提高敏感性和反应率，还有研究指出，BRCA1突变的TNBC患者对铂类以及多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗敏感。目前正在进行的研究包括EGFR抑制剂、c-kit抑制剂、Raf/Mek/Map激酶抑制剂和mTOR抑制剂等。本文对TNBC的治疗进展进行一个综述。

一、概述

TNBC是ER、PR、HER-2三者均为阴性表达的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%左右，40 岁以下的年轻女性更容易发生，可能与BRCA-1突变相关，另外和产次、足月妊娠的年龄以及母乳喂养的时间可能也有关系。TNBC具有高浸袭性、早期就易出现转移复发、预后差等特点。根据乳腺癌基因组分析结果和生物学特性，可以将乳腺癌分为四类：雌激素受体阳性/导管型（ER+/Luminal group）、正常乳腺样型（normal breast group）、人类表皮生长因子受体-2阳性型（HER2+ group）、基底细胞样型（basal-like group）。TNBC与基底样乳腺癌之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此两者不能完全等同。研究表明，表达基底细胞角蛋白的TNBC患者的无病生存率明显低于不表达基底细胞角蛋白者，从而表明TNBC是一个异质性群体。基底细胞样型乳腺癌约85%属于TNBC，它们中的一部分至少表达ER、PR和Her-2中的一种。也有研究表明，TNBC还包括部分正常乳腺样型乳腺癌。TNBC 缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。和非三阴乳腺癌相比，TNBC在第1、3年的复发率，以及5年死亡率都明显增高[1]，比激素受体阳性（HR+）患者更容易出现脑和内脏转移，而骨转移率低[2]。TNBC很少在远处转移前出现局部复发。肥胖患者可能预后更差。TNBC患者对化疗相对比较敏感，但也容易在短期内转移复。

二、TNBC目前的治疗：

（一）细胞毒化疗：

TNBC具有相对较高的化疗敏感性，但复发时间短，预后差。蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌的治疗中发挥了重要的作用。CALGB 9344的亚组分析显示，蒽环类化疗的基础上加用紫杉醇可以使TNBC患者从中获益(P = 0.002)[3]。另一项研究显示，紫杉醇每周给药的剂量密集型方案较每3周给药的方案有更好的疗效（P = 0.037）[4]。C9741[5]试验也支持阿霉素和紫杉醇联合的剂量密集型方案用于ER（-）患者，而不是ER（+）的患者。表明了蒽环类和紫杉类药物在非激素依赖性乳腺癌患者治疗中的重要作用。

相关研究也证实了新辅助化疗在TNBC中的重要性。Rouzier等[6]观察了82例给予蒽环类联合紫杉类方案新辅助化疗的患者，其中Her-2（+）和基底细胞样型乳腺癌患者可获得45%的病理完全缓解率（pCR），而管腔亚群患者仅获得6%的pCR率。同样，Carey等[7]观察了107例给予蒽环类和环磷酰胺联合方案新辅助化疗的患者，其中基地细胞样型和管腔亚群的反应率分别为85%和47%，病理完全缓解率分别为27%和7%。Liedtke等[8]回顾了1985-2004年的1118例给予新辅助化疗患者，其中TNBC255例，使用蒽环类联合或不联合紫杉醇的方案，病理完全缓解率倾向有利于TNBC患者（约22%），但研究同样指出，在获

得pCR的患者中，无论三阴或非三阴患者，无病生存期没有差异；另一方面，对于没有获得pCR的患者，TNBC患者的预后比非三阴性患者更差（3-year disease-free rate, 68% ：88%; P = 0.0001）。最近的一个II期临床试验显示，应用伊沙匹隆单药治疗乳腺癌可以获得26%的pCR率，而腋窝淋巴结受累者可以获得19%的pCR率[9]。

雌激素受体（ER）阴性转移性乳腺癌患者应用蒽环类和紫杉类药物获得了很好的疗效，因此，这两类药物被用于TNBC的一线治疗。但目前大部分患者在辅助化疗中都使用过这两类药物，在晚期患者中再使用这些药物的疗效值得怀疑，对111例TNBC患者进行了分析，发现它们在一线、二线和三线化疗中的中位反应期分别是12周、9周和4周[10]。另外，通过对影响生存的因素进行分析，发现年龄>50岁的TNBC患者可能有一个更长的生存期，对于非三阴性（nTN）患者则相反。

对于蒽环类和紫杉类药物治疗失败的患者，由于伊沙匹隆与紫杉类有不同的微管结合位点，因此对紫杉类耐药者仍有活性。可以考虑卡培他滨联合或不联合伊沙匹隆，一个早期的研究显示，TNBC患者应用伊沙匹隆联合卡培他滨比单药卡培他滨有更高的反应率（27% ：9%），更长的至疾病进展时间（4.1个月:2.1个月）。随后对046研究（紫杉类耐药）和048研究（曾经应用过蒽环类和紫杉类的患者）进行综合分析显示了同样的结果，但两组的总生存没有差异（10.3月：9.0月）。

BRCA1基因是一种人类肿瘤抑制基因，如果BRCA1基因本身受损，受损细胞的DNA 复制就会失去控制，发展成癌症。BRCA1相关乳腺癌80%呈类基地样表型，这种亚型占TNBC的绝大多数，这种类型乳腺癌可能对铂类等特定DNA损伤药物异常敏感。Garber等

[11]在一项II期临床研究中发现，铂类为基础新辅助治疗可以获得21%的pCR率。Sirohi等

[12]的研究发现，无论新辅助化疗还是转移性乳腺癌中，铂类药物对TNBC更敏感，意外的是，转移性TNBC中应用铂类有更好的生存优势。而另外一些研究则没有发现这种差异，Chia JW等[13]发现，转移性TNBC患者应用铂类为基础的化疗，化疗敏感性和其他类型乳腺癌相似，但TNBC的总生存期更短（p=0.002），这是否与TNBC患者本身肿瘤生长快的特点和耐药有关，还需要进一步的研究。目前正在进行的一些关于辅助、新辅助和转移性乳腺癌方面的研究，比如：卡铂+多西他赛（NCT00532727），4周期表柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛和/或卡铂（NCT00432173），吉西他滨+顺铂（NCT00601159），吉西他滨+奥沙利铂（NCT00674206）[14]，这些都是一些小型的临床研究。这些研究结果还发现，PRAP-1抑制剂可能增强铂类的DNA损伤作用，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感。

（二）贝伐单抗：

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。贝伐单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，可以抑制肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长。III期临床研究E2100[15]显示，贝伐单抗联合紫杉醇用于转移性乳腺癌的一线治疗较单用紫杉醇可以获得更高的反应率（36.9%：21.2%）和更长的至疾病进展时间（TTP）（8.8月：4.6 月），该研究中91%的患者Her-2（-），对TNBC亚群分析发现，贝伐单抗的加入有利于TNBC患者。之后的另一个III 期研究A V ADO[16]和RIBBON-1[17]（贝伐单抗联合卡培他滨、紫杉醇、多西他赛或蒽环类）研究再次证实了抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抗体延长患者DFS的优势，虽未似在ECOG 2100试验中一样，使DFS期延长一倍，但其提示贝伐单抗可以联合紫杉醇或多西他赛用于HER2（-）乳腺癌患者的治疗。然而，2010年7月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC) 认为，同样基于ECOG2100和A V ADO的研究结果，贝伐单抗的加入，虽然在无进展生存期上似乎有优势，但不明显，而且贝伐单抗可引起致死性副作用（死亡率0.8%

~1.2%），无总生存改善作用，不推荐贝伐单抗作为转移性乳腺癌患者的初始治疗。

一项初步Ⅱ期临床研究显示，对于TNBC患者，贝伐珠单抗联合顺铂新辅助化疗可取