肝素抗凝机制及与LMWH的区别

肝素作用机制
REFERENCE
低分子肝素的优势
UFH与LMWH的抗凝活性、药物动力学特性以及生物 学方面的差异来自于 – LMMH平均分子量小（4500 ~ 6000 Da）分布范围窄 – LMWH 与其他物质结合力较低
低分子肝素与其它物质结合力低
结合靶点 凝血酶 蛋白 巨噬细胞 血小板 生物学效应 抗Xa / IIa 比率增加 抗凝效应预测性更高 通过肾脏机制清除 受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低 成骨细胞 破骨细胞活化减低 骨质减少发生率较低 临床意义 未知 无需监测抗凝效应 血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 美国每年有1200万人因肢体或肺部血栓、心脏病或血管成 型术而接受肝素治疗 • 36万人发生HIT
• 12万人出现血栓并发症（静脉、动脉）
• 3.6万人死亡
Venous Limb Gangrene
Used with permission from Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CPM, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. Ann Intern Med. 1997;127:804–812.
• Direct-acting agents
– Parenteral
• Hirudin & bivalirudin • Argatroban
– Oral
• Ximelagatran
Not including oral delivery, heparinoids (orgaran), or anti-inflammatory inhibitors (APC drotrecogin).
Acivity(U/mg)
200
Anti-Xa activity
.
5,000 10,000
MW
.
Anti-IIa activity
.
20,000
100
0 15,000
肝素的分子量与抗凝活性
肝素单糖 8 12 16 18 24 分子量 2400 3600 4800 5400 7200 抗-Xa 1.30 2.58 1.60 0.95 1.30 抗-Ⅱa 无 无 无 0.51 1.21
肝素抗凝机制及与LMWH的区别
主要内容
• 肝素、低分子肝素的作用机制
• 低分子肝素的特点 • 低分子肝素的应用前景
历史回顾
• 1916年，McLean发现了肝素 • 20多年以后，Brinkhous及其同事证实，肝素抗凝活性 的激活需要一种血浆辅助因子 • 1968年，Abildgaard将这种因子称为抗凝血酶III，现 在只称为抗凝血酶（AT）。 • 二十世纪七十年代，Rosenberg等人进一步阐明了肝素 /AT的相互作用机制
LMWHs
• Venous thromboembolism (VTE)
–prophylaxis –treatment
• Ischaemic heart disease
–unstable angina –acute myocardial infarction (MI) –coronary stenting
1/3肝素分子产生（只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT-III结合）。
• 促进内皮细胞释放TFPI
灭活 组织因子+VIIa复合物
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa 抗凝血酶III XIa
VIIa - III 组织因子途径抑制物
IXa
VIIIa 蛋白C/蛋白S Va
Xa
IIa
纤维蛋白
纤维蛋白原
肝素的局限性(1)
• 药代动力学局限性
与血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基 质结合,使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测 APTT。
肝素的局限性(2)
• 物理学局限性
对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用.
无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合Ⅱa (停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血因子被释放出来,
HIT 处理措施
药物
华法令 补充血小板 低分子肝素 水蛭素/阿加曲班 血浆置换 阿司匹林 氯吡格雷 Gp2b/3a受体 阻滞剂
可用 禁用 x x
评价
warfarin in the absence of an anticoagulant can precipitate venous limb gangrene infusing platelets merely “adds fuel to the fire” low molecular weight heparin usually crossreact with unfractionated heparin after HIT or HITTS (HIT thrombosis syndrome) has occurred Beware renal insufficiency, antibody formation removes micro-particles formed from platelet activation; not a standard indication
低分子肝素的制备方法
低分子肝素 速避凝 法安明 依诺肝素 制备方法 亚硝酸解聚法 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯 苄基化后进行碱解聚
Ardeparin (Normiflo)
Tinzaparin (Innohep)
过氧化解聚法
使用肝素酶进行酶法解聚
普通肝素和低分子肝素的差异
作用机理
肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变
• Cerebrovascular disease
–ischaemic stroke –embolic stroke
• Peripheral vascular disease
Current anticoagulants
• Heparins (antithrombin required)
– Unfractionated – Low-molecular-weight – Synthetic (fondaparinux)
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统 外源性凝血系统
XIIa 抗凝血酶III XIa
VIIa - III 组织因子途径抑制物
IXa
VIIIa 蛋白C/蛋白S Va
Xa
Iwenku.baidu.coma
纤维蛋白
纤维蛋白原
肝素与凝血因子的作用
• AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。只有
x
x x x x x
can inhibit platelet activation by HIT antibodies
肝素与血小板的作用
• 肝素与vWF结合，影响血小板的黏附，与肝素引发 的出血有关 • 肝素在不稳定心绞痛患者可促进血小板聚集
主要内容
• 肝素、低分子肝素的作用机制
• 低分子肝素的特点 • 低分子肝素的应用前景
谢谢
造成凝血活性的反弹,是血栓再闭塞的重要原因)
肝素的局限性(3)
• 生物学局限性
骨质减少症 是由于肝素抑制成骨细胞，激活 破骨细胞导致骨密度降低
肝素的局限性(3)
血小板减少症（HIT/HITS）
• 是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合 的抗原，导致自身免疫反应 • 多在应用肝素5-10天后发生，发生率3-5% • 具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能