影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

一、前言

作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验，在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用，但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的认识，或甚至被忽视，如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成，目的不明确；有的研发者对影响因素内容不甚了解，如在什么情况下应该进行冻融试验、配伍试验；更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验，等等。由于存在这些不正确、不合理的认识，使研发工作不到位，如处方组成不合理，加速试验、长期试验设计不科学等，给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此，为了使研发者对影响因素试验的目的和意义有充分的理解和认识，本文基于影响因素的目的，阐述影响因素试验在药物研发过程中的作用，着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题，并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论，以期给研发者有所参考。

二、影响因素试验的目的和类别

影响因素试验是在剧烈条件下进行的，其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据，还可为分析方法的选择提供依据。

影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试验外，必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等，还要进行冻融试验、配伍试验，进行低湿试验，还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性，保证上市药品的质量稳定。

三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析

1、影响因素试验的作用

基于影响因素试验目的，它主要有以下几个方面的作用：

（1）可以了解药物固有的稳定性

众所周知，原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息。对于制剂来说，同样可以了解原料药制剂后的稳定性，如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度，是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药，常见的高温、高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义，如小水针剂本身为水溶液，带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义，去了包装考察高湿

更没有意义；乳膏本身为半固体制剂，没有必要进行除去内包装的高湿试验。

（2）可以为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性。

原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型，同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如，对于易氧化的原料药，制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧；对酸碱敏感的原料药，需确定合适的pH值范围；对温度敏感的原料药，需选择合适的灭菌方法和灭菌条件；特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用，以及辅料之间是否发生了相互作用，等等。

（3）可以选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件。

影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度，从而根据制剂的稳定性，选择和确定包装、贮藏条件，保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装，并在暗处贮藏；对高温敏感的药物，在贮藏过程中应避免接触到高温，

（4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

如果影响因素试验结果表明，制剂在高温60℃、40℃条件下样品发生显著变化，那么加速试验的考察温度不应采用常规的40℃条件而应适当降低温度，长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉维酸钾对温度敏感，那么有的研发者加速试验采用25℃、长期试验采用6℃，具有一定的合理性。

（5）可以了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。

药物在放置过程中会发生降解，而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温、光照等发生降解，考察药物可能的降解产物，通过对降解产物的定性或定量，可以了解药物的降解途径。当然，检测和定量全部降解产物需要采用合适的分析方法，这也是判断有关物质检查方法可行性的依据，是其方法学研究中的重要组成部分之一。

以上系统分析了影响因素试验在处方工艺、质量研究、上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上的所起的作用，希望大家根据研究目的，确定需要进行的具体试验，全面分析，综合判断，获取信息，保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计、条件的设置等方面还存在着问题和不足，下面将举例详细说明。

2、制剂影响因素试验存在问题的分析

如上所述，制剂的影响因素试验需综合药物的性质、剂型、临床特点等，采用具体问题具体分析的方法，确定具体试验项目、内容和条件，而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的原因之所在，下面将

审评工作发现的常见问题归纳如下：

（1）考察指标不全面

像性状、有关物质、含量测定等直接反映药物变化或降解情况的一般考察指标都会列入考察项目中，但与具体品种、具体剂型密切相关的关键指标却往往被忽视、被丢失，这是试验过程中经常发生的事情，需引起充分关注。如粉针通常在临床上需与输液配伍使用，而对于溶解度低的主药，不检查配伍后不溶性微粒是否符合要求。当与葡萄糖注射液进行配伍试验时，未考察5－羟甲基糠醛的变化情况；易发生分子间、分子内缩合的药物如β－内酰胺类药，未考察聚合物含量如何变化；在进行低温冻融试验时，难溶性药物有可能析出，但未考察主药析出后的溶解情况；考察湿度对固体制剂片剂、胶囊和颗粒等影响时，不提供吸湿增重数据，从而不能了解水分的变化情况。

（2）试验条件的设置不合理

如乳膏等半固体制剂，指导原则中已经明确说明宜采用30℃条件进行试验，部分研发者仍采用常规的40℃条件，使乳膏剂有可能发生破乳，试验失去意义。

（3）试验过程中外界因素控制不严格

尽管在进行一项影响因素试验时控制外界因素的干扰难度大，但为了反映和达到试验的目的，应采取适当的措施对外界干扰因素进行控制。而往往这方面考虑欠缺。如乳膏进行光照试验时，应采取措施如冷藏和/或置密闭容器中，以确保物理状态变化如蒸发、熔化所造成的影响最小。若不采取措施控制外界温度，随着光照时间的延长样品的温度升高，试验结果不能反映光照对药物的影响。

（4）影响因素试验的种类设置不全面

影响因素试验的种类很多，不同的试验对保证药品质量都起着重要作用。如难溶性药物制成溶液剂时未进行低温冻融试验，就不能保证上市后的稳定性；采用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时，不考察低湿条件下药物的稳定性，尤其是在变更包材的补充申请中常遇到的现象，。非PVC多层共挤膜包装、盛装液体制剂的塑料瓶等，它们均是采用半通透性材料制成内包装，在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性，就不知道在低湿条件下水分是否透过容器发生丢失，主药浓度是否变化。

（5）已有国家标准药品不进行影响因素试验

由于难以获悉已批准上市药品处方中辅料的具体种类和用量，因此申报品种的处方组成是否合理，工艺是否可行，如抗氧剂的保护程度，pH范围的合理性等，均需通过影响因素试验进行考察，判断申报品种的处方工艺合理性。反之，不进行影响因素试验将会直接影响到已有国家标准药品处方工艺的合理性。

四、共性问题的讨论