2016年版WHO淋巴瘤分类新进展及其应用

淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞、主要发生于淋巴结及其他淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，其种类繁多，且形态、生物学行为及临床病理特征等方面多具异质性，给病理及临床医生的正确诊断治疗造成了极大的困扰。因此更为精准的淋巴瘤分类及与预后相关的危险因素分层是迫切需要。

淋巴瘤分类历史演变

淋巴瘤分类从早期到2016年版WHO分类经历了一系列变化。1964年的Karl Lennert分类包括：淋巴结病、淋巴肉瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、网状细胞肉瘤、网状细胞增生症。1966年的Henry Rappaport分类包括：分化好的淋巴细胞性淋巴瘤、分化差的淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴细胞组织细胞混合性淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)及恶性组织细胞增生症。Lennert和Rappaport分类都是建立在组织细胞／网状细胞经母细胞转化后再增生分化、淋巴细胞进行终末分化的理念之上的。

以下三方面的发现为现代淋巴瘤研究奠定了基础：淋巴细胞有转化为大的母细胞的能力(1962年至1966年)；淋巴细胞分为B淋巴细胞和T淋巴细胞(1970年)；B淋巴细胞和T淋巴细胞可以在分子水平被识别(1970年)。

Stein等1972年的研究结果第一次表明多数网状细胞肉瘤病例都产生IgM，也正是这些组织的IgM数据促成了KIEL分类(1973年至1975年)的产生。KIEL 分类根据淋巴结活检组织中细胞形态和IgM浓度将恶性淋巴瘤分为低度恶性和高度恶性。其中低度恶性淋巴瘤又分为淋巴细胞性、淋巴浆细胞性(伴高组织

IgM)、中心细胞性、中心母细胞-中心细胞性淋巴瘤；而高度恶性淋巴瘤又分为中心母细胞滤泡性、淋巴母细胞性、中心母细胞弥漫性(伴高组织IgM )、免疫母细胞性(伴高组织IgM)以及不能分类的恶性淋巴瘤。

从1966年的Rappaport分类到1974年的KIEL、Lukes/Collins、BNLI 以及Dorfmann分类，再到1982年Rosenberg建立的临床应用工作体系和Nathwani工作体系标准，人们对淋巴瘤的认识逐渐提高，随后一些新的淋巴瘤类型逐渐被描述。例如，1983年Isaacson和Wright首次描述了黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，1985年Stein首次描述了间变大细胞淋巴瘤。与此同时，可以应用在甲醛固定组织中的诊断性单克隆抗体的增多也对认识新的淋巴瘤种类起到了很大作用。

1990年，Isaacson和Stein联合19位欧美国家及中国香港病理学家在德国柏林创建了国际淋巴瘤研究组(ILSG)，旨在通过形态及一切可获得的条件建立准确的生物学意义上的淋巴瘤分类。1993年、1994年修订的欧美淋巴瘤分类(REAL分类)公布，整合了浆细胞瘤、霍奇金淋巴瘤及髓系淋巴瘤并每五年更新一次。此举促成了2001年版WHO淋巴瘤分类的产生，后来又更新至2008年版。

随着时间推移及对淋巴瘤认识的提高，淋巴瘤分类逐步更新，2016年版WHO淋巴瘤分类更新将于2016年底至2017年初面世。其间，淋巴瘤分类的作者数从REAL分类时的19位上升到目前的90多位，而淋巴瘤章节的编辑数也从3位增加到6位。

2008年版WHO淋巴瘤分类

2008年版WHO淋巴瘤分类的主要原则是在REAL分类的基础上，综合细胞起源、形态学、免疫表型、遗传特征及临床特征，将恶性淋巴瘤分为前驱细胞淋巴瘤和成熟细胞淋巴瘤。成熟淋巴细胞淋巴瘤主要分为霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞非霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤主要分为结节性淋巴细胞为主型和经典型。

2016年版WHO淋巴瘤分类主要更新及其应用

2016年版WHO淋巴瘤分类在2008年版的基础上增加了一些新类型并对

注：a为2008年版比较有更新部分

1慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤(CLL/SLL)

CLL/SLL虽然多以白血病形式出现，但诊断多依赖病理医生。ZAP70表达及不同位点染色体缺失都与CLL/SLL的预后有密切关系。扩大／融合和(或)高度活跃的增殖中心也是不良预后因素。异常p53核表达可以预测CLL/SLL中17p 半合子丢失，且特异度达100%，灵敏度达93.3 %。

单克隆B细胞增多症(MBL)可以是CLL/SLL的早期事件，也具有CLL免疫表型，通常被界定为外周血淋巴细胞计数低于5×109/L。此类人群分为高计数(> 0.5×109/L)和低计数(<0.5×109/L )。高计数的MBL实际上会出现在12％的健康人群中，早于所有CLL/SLL。只有高计数的MBL人群需要定期或每年跟踪随访。淋巴结无增殖中心的SLL可能需要归类于组织型MBL。

2毛细胞白血病(HCL)

HCL是一种惰性表现的成熟小B细胞恶性疾病，通常伴毛样突起弥漫性渗透进骨髓、脾脏红髓及外周血中，但一般不出现在脾脏白髓及淋巴结。其骨髓石蜡切片免疫表型一般为CD20+、CD103+、CD25+、cyclin D1+/-、T-bet+、CD23-、CD5-。2004年证实HCL病例表达Gas7。Gas7为维持神经突生长所必需，其异位表达可诱导广泛的细胞过程。同年研究证实HCL细胞缺乏CCR7和CXCR5，而这两者能够阻止毛细胞进入淋巴结和脾脏红髓，仅诱导毛细胞占据脾脏红髓。2011年，Falini小组证实BRAF V600E突变可以作为HCL特征性的遗传事件。该研究对47例HCL和193例其他外周B细胞肿瘤中BRAF外显子突变进行了分析，结果发现HCL的BRAF突变率达到了100 %，而其他为0。相关机制研究得出结论：pERK是RAF-MEK-ERK通路激活的标志物；BRAF阻滞剂可以通过对MEK和ERK去磷酸化从而阻断RAF-MEK-ERK通路；pERK免疫组织化学染色可作为预测BRAF阻滞剂治疗反应的标志物。BRAF阻滞剂PLX-4720应用于HCL患者的临床试验显示出了良好的疗效。

3淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/华氏巨球蛋白血症(WM)

LPL是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞混合组成的肿瘤，它缺乏任何一种其他小B细胞淋巴瘤的诊断标准。WM被界定为骨髓受累并出现任何浓度单克隆丙种球蛋白的LPL。1944年由Jan Gosta Waldenstrom首次描述，其症状为口鼻出血、贫血、血小板减少、红细胞沉降率增快、血清黏稠度增加、血清中出现不典型巨球蛋白及骨髓中出现显著异常的淋巴细胞。