特发性肺间质纤维化ppt课件

成纤维细胞 NAC
金属旦白酶激活 降解
细胞外基质
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Contin ef al AJKCCM 1989
谷胱甘肽合成抑制
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ATS/ERS推荐的IPF治疗方案
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立即开始治疗
泼尼松（或同类药物） -0.5mg/kg/d(=32mg泼尼松龙/d)for 4周 -随后0.25mg/kg/d（=16mg泼尼松龙/d）8周 -随后0.125mg/kg/d（8mg泼尼松龙/d）for 20~40周
研究：-A Zuma AJRCCM2604：randomised(n=107)：阳性，主 要终点指标（%sat during 6-min walking test）
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副作用：胃肠功能紊乱，呕吐和 tesensitivity皮疹、疲苔
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细胞因子拮抗剂
▪ 细胞因子网络紊乱是肺纤维化形成得关键因素,通过 干预在IPF发病关键的细胞因子治疗IPF,被认为是一 种很有希望的治疗方法
ILD并不是一种单独的疾病，它包括200多个病 种，表现为渐进性劳力性气促，限制性通气功能障 碍，伴弥散功能（DLCO）降低，低氧血症和影像 学上的双肺弥漫性病变。
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病情缓慢进展
逐渐丧失肺泡—毛细血管功能单位，最终发 展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺。导致呼吸功能衰 竭死亡。
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内容
一、肺间质疾病概述 二、发病机制
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正如从文献中得知，这些数据显示 了临床相关性（Latsi/Collard/Flagerty AJRCCM 2003）即VC下降10%和 DLco下降15%可增加IPF患者死亡风险
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- NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性损害， 具有统计学意义，ficant(P=0.031)
- NAC花费低 ~50€/周（260€/year）， 按比利时计算
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发表于2005年胸科杂志的荟萃分析 （Bajwaefal）:3个月临时床研究显示IFNг1b降低了死亡率
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-秋水仙碱
▪ 是一种抗纤维化制剂,可抑制巨噬细胞原性生长因子和纤维 连接素释放,抑制胶原形成,调节细胞外基质.
▪ 效果与激素相似,副作用较轻. ▪ 常用剂量:0.6mg/d,耐受性良好,可长期服用
活化肺泡巨噬细胞释放的中性粒细胞趋化因 子，多种旦白酶，肺泡巨噬细胞源性生长因子： IL—I，IL—8及粘附因子等
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活化T淋巴细胞分泌单核细胞趋化因子，巨噬 细胞移动抑制因子，IL—2
中性粒细胞分泌胶原酶，弹性蛋白酶和氧自 由基；
损伤的肺泡上皮细胞分泌肿瘤坏死因子a （TNF-a），转化生长因子β(TGF-β)和IL-8等，均 参与肺组织损伤和随后的修复过程。
月后终止
治疗引起的并发症危害 大于
治疗所带给患者的利益
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间质性肺疾病的对症治疗
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吸氧：运动时 •预防和治疗肺部感染
-疫苗接种 -预防卡氏肺囊虫肺炎等
•防治药物性疾病
-类固醇、糖尿病、肌病、骨质疏松症等 -硫唑嘌呤:血液系统和肝脏毒性损害等 -环磷酰胺，卡氏肺囊虫肺炎、膀胱肿瘤等
•肺康复治疗：劳动能力丧失患者
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某些以炎症改变为主的ILD，如果能够 在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效 的治疗，其病变可以逆转。
如果炎症持续，将导致肺结构破坏和 纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维 化和蜂窝肺的改变
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内容
一、肺间质疾病概述 二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素
四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段
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新的治疗手段、特别针对IPF患者
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抗纤维化制剂或免疫调节剂
-г-干扰素（lmukine）
- 吡啡尼酮 -秋水仙碱
-细胞因子结抗剂
- 抗凝剂 -抗氧化剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）
-免疫调节治疗 -基因治疗等
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г-干扰素在TPF治疗中的研究
-前期的初步研究：IFN-г显著提高了Pa02 改善FVC和DLco -一项探索性的分析提示，对于用力肺活量（FvC）>预计值５０％或一氧化 碳弥散量（DLco)>预计值的 ３０％的患者. -用IFN-г1b 治疗后可明显提高生成率， -但对疾病的进展无明显改善 -IFN-г1b具有很好的耐受性（流感样症状） -治疗费用昂贵
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(1) 明确诊断
祥细的职业接触史、用药史、发病经 过，伴随症状，既往病史和治疗经过等
基于疾病本身的特征和排除了其它疾 病诊断。
有效检查：临床、X-ray/HRCT，实验 室检查、肺活检。
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（2）评估疾病状态
✓观察治疗药物是否有效； ✓有效检查、临床、实验室检查、HRCT、支 气管肺泡灌洗、肺活检
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吡啡尼酮在IPF治疗中的研究
是一种小分子非肽类合成物质，属于独 立的药理学分类；具有抗纤维化特性，抑 制组织生长
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吡啡尼酮在体外试验中能减少与纤维化有关介质基因的表达，如转 移生长因子（TGF-β）和血小板衍生因子（PDG），从而抑制纤维化．
在体外试验中发现其能抑制TGF-β所引起的胶原合成，减少细胞外基 汁的产生，阻断PDGF的促有丝分裂作用，抑制成纤维细胞的增生．次要 观察指标显示阳性结果（%sat during 6-min walking test），改善了Vc 和急性加重P=0.03)
0.5-1mg/kg/d 2mg/kg/d 1.5-2.5mg/kg/d 10-15mg/week 750-1500mg/d 200-600/d 0.6-1.2mg/d
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几乎所有ILD IPF 、sarc、 coll、 vasc coll、vasc、IPF Sarc、coll、vasc
pss savc
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总结
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肺间质性疾病的治疗
评估和鉴别： 必须进行 病因学治疗： 在确定IPF之间寻找其他类型的原因 传统的抗炎治疗：结果不令人满意 对症治疗： 对提高生活质量很重要 新的治疗手段： 建议的治疗是N-乙酰半胱胺酸(NAC)+强的松+ 硫唑嘌呤 肺移植： 适用于肺纤维化晚期患者
肺间质疾病急需更有效的治疗手段
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抗凝血剂在IPF中的应用研究
(Kubo ef al;chest 2005)
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前瞻性研究从04—2001到04—2004 血浆D一二聚体水平与IPF急性加重导致的死 亡率相关。 抗血凝（华法林）治疗提高了IPF患者的生存率, 目前尚缺乏多中心、大样本、双盲、随机实验以证 实抗凝剂的作用及作用机制．
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谢谢
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- 安慰剂加用
- 强的松加用 - 硫唑嘌呤
（ATS/ERS推荐的标准方案 International
Conse SUS 2000）
该研究在欧洲6个国家进行采用双盲，安
慰剂对照平行设计
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IFIGENIA试验结论
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与对照组相比，NAC延缓了IPF患者Vc 下降达9%和DLco下降达24%（主要终点指 标），这些差别与样本量计算有关
[Demedts ef al N eugl J med 2005]
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免疫调节治疗
Th2/Th1细胞因子的失衡是IPF发病的一个重要机制，逆转这种 Th2/Th1失衡状态，增加Th1细胞因子，拮抗Th2细胞因子，可能对 IPF患者具有治疗作用
IFN－ｒ1b，IL－4和IL－13已被作为新的药物靶点，其中IFN-r1b 目前已进入Ⅲ期临床试验阶段
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N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化剂：
IFIGENIA-试验：目的和试验统计 目的是观察对于IPF患者的疗效： 大剂量N-乙酰半胱氨酸（NAC） （1800mg/d） 加用 强的松（0.5mg/kg/d逐渐减量） 加用 硫唑嘌呤（2mg/kg/d）
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对于肺功能改善有较好的治疗效果（主要
终点指标：Vc and DLco）与对照组相比：
▪ 拮抗TGF-β作用的制剂:TGF-β单克隆抗体,目前已进 入Ⅰ期临床试验.
▪ 肿瘤坏死因子-ａ(TNF-ａ)拮抗剂(依那西普)的Ⅱ期 临床试验已完成,结果显示对于治疗的观察终点(肺 功能指标)并无显著改善,但似乎可以延长疾病进入 急性期的时间.
▪ 血小板衍生物因子(PDGF)受体抑制剂(甲磺酸伊马 替尼)可以抑制PDGF前体转化为活性物质,其Ⅱ期临 床试验正在进行
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（3）评估疾病严重性和病变范围
•明确需要哪种治疗手段 •有效检查：临床、肺功能、X- ray/HRCT
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（4）随访标准化
•详细的流程图是唯一保证 •有效检查、胸部X-ray/HRCT、肺功能实验室检查
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强的松 硫唑嘌呤 环磷酰胺 甲氨喋呤 D-青霉胺 氯喹 秋水仙碱
传统的抗炎治疗
三、间质性肺疾病诊断要素 四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段
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如何最终导致肺纤维化的机制尚未 完全阐明，但都有其共同的规律：即 肺间质、肺泡、肺小血管或未稍气道 都存在不同程度的炎症，在炎症损伤 和修复过程中导致肺纤维化的形成
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根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD 的肺间质和肺泡炎症分为两种类型
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基因治疗
Smad7是一种TGF-β拮抗剂,研究表明Smad7基因可以抑制 博来霉素引起的肺纤维化,体外试验已经证实了利用反义技 术控制TNF-ａ、TGF-β高表达的可行性并取得了令人满意 的结果.
因此,基因治疗肺纤维化具有理论及实际意义
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肺移植
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适应症
肺功能严重不全，低氧血症迅速恶化，但 不伴有严重的心、肝、肾病变，年龄小于 60岁可考虑进行肺移植。
(1) 中性粒细胞型肺泡炎 中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低。 有特发性肺纤维化，家庭性肺纤维化，胶原血管 性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。
(2) 淋巴细胞型肺泡炎 淋巴细胞增多，巨噬细胞减少 有结节病，过敏性肺炎和铍肺等。
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炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞和成纤维 细胞及其分泌物的介质和细胞因子，在引起肺间 质纤维化的发病上起重要作用
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同时服用药物
硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg） 开始剂量为25-50mg增加至25mg/7-14天
环磷酰胺：2mg/kg/d（max,150mg） 开始剂量25- 50mg，增加至25mg/7-14天
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治疗时间最少18个月，每隔6个月进行随访，如
有下列情况不采取该治疗方案或在治疗6、12或18
IPF
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内容
一、肺间质疾病概述
二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素
四、特发性肺间质纤维化的特征
五、新的治疗手段
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年龄：50-75years 男性/女性 比例：7/3 病因：不明 患病率：13-20/105，有增加趋势
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临床表现
—干咳 —用力后呼吸困难 —杵状指 —肺底部湿罗音
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肺功能
—受限：VC-60% —弥散能力~40% —用力后氧分压下降
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胸部X片，高清晰CT（HRCT）
—肺基底部蜂窝样变 —不均匀的网状细胞纤维化 —特征性的毛玻璃样变Biblioteka .21组织学
—非永久性的不均匀的间质纤维化 —成纤维细胞增生聚集 —轻微的炎症改变
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支气管肺泡灌洗液
以白细胞侵润为特征的肺泡炎
特发性肺纤维化（IPF）和弥漫性 间质性肺病（ILD）的诊断治疗
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内容
一、肺间质疾病概述 二、发病机制 三、间质性肺疾病诊断要素 四、特发性肺间质纤维化的特征 五、新的治疗手段
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概述
肺间质性肺疾病（interstitial lung disease,·ILD）是一组累及肺间质、肺泡和（或） 细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫性实 质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease·DPLD ）
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•IPF患者体内的氧化和抗氧化平衡 •N—乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用
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氧化剂生成过多
H2O2、O2-、OH-、HOCL
炎性细胞聚集 8x活化
NAC 前纤维化细胞因子
PDG FGF TGT-β
IPF患者体内氧化应激 NAC
胶原基因表达增强 胶原合成增加
NAC 谷胱甘肽耗竭(GSH)