脑保护及脑复苏策略

mGluR KA
GLU
Glu Glu
AMPA
Na+ IP3 PLC
Kinases
GLN
Na+ ER
Na+
Endonucleases
Glu Glu
Ca2+
Na+
Glu
NMDA
Ca2+
Na+
Proteases Ca2+ Lipases
3Na+
原发性损伤(ischemia damage)
1、能量代谢障碍
• 脑逆灌注技术：CPB、脑卒中
• 血液稀释：交联分子血红蛋白
药理学脑保护
离子通道阻滞药
• Ca2+通道阻滞药：尼莫地平
防止Ca2+进入细胞，在线粒体聚积 改变脂肪酸代谢 舒张血管，防止Bpl聚集、血粘度升高 • Na+通道阻滞药：利多卡因 膜稳定作用，减少离子渗漏（钠内流、 钾外流），大剂量降低脑代谢率
继发性损伤
(reperfusion damage，re-oxygenation damage)
1、脑血流变异：>5min —多灶性无再灌注相（或称"散在性无再灌注现象"） —全脑多血相：循环恢复后10～15min,持续15～30min —迁延性全脑及多灶低灌注相：再灌注25～90min,持续>6h —转归相：CBF/CMRO2 ２、脑水肿： 10~15h高峰,72h减轻,1w消失 —细胞毒性（cytotoxic）：再灌注期继续加重 —血管源性（vasogenic）：再灌注后对血脑屏障的损伤
脑保护及脑复苏策略
脑保护与脑复苏
临床许多原因可引起脑缺氧和/或缺血,脑保 护和脑复苏一直是麻醉医生研究的重点对象,目前 认为细胞内钙超载是诱发细胞死亡的原因。
• 脑保护:发生脑缺血前应用药物（包括麻醉药）和
措施（如低温）预防缺血性脑损害的方法。 • 脑复苏:在发生心跳停止全脑缺血后采取药物或措 施来预防和治疗的方法。
EAAs拮抗剂
• EAA受体NMDA的非竞争性拮抗药 Ket MK-801 右吗喃及苯环利定 • 非NMDA拮抗剂：NBQX
巴比妥类药等
• 降低CMRO2：类似低温，只影响活跃的大脑代谢， 显著抑制低温脑组织残存的电活动
• 降低ICP：对过度通气和甘露醇无效者
• 减轻脑水肿
• 非缺血区血管收缩，血液向缺血区分流
• 药物预处理：腺苷，KATP,BDNF
三、脑复苏的措施
脑复苏 cerebral resuscitation
• 脑复苏：为了防治心脏停搏后缺氧性脑损伤
所采取的措施
• 重要性：脑复苏是决定患者生存质量的关键
• 适应症：估计心肺复苏不够及时（＞4分钟）+脑 缺氧损伤的体征如体温升高，肌张力亢进、痉挛、 抽搐乃至惊厥 • 目的：挽救病人生命，恢复病人生活自理能力并 最大限度改善病人的智能，使病人重新获得生活 和工作能力
• 要求 －尽早降温:<5min －足够降温:快(3-6h)， 理想要求 －持久降温:１周后仍无恢复，无需继续降温 －自由复温 : 四肢协调动作和听觉恢复，复温后 1~2天再停用辅助降温药 • 注意事项 －注意综合其他药物治疗 －控制患者的寒颤或抽搐，必要时辅以冬眠合剂 或肌松剂
（二）特异性脑复苏措施
睁眼反应 自动睁眼 对语言反应睁眼 对疼痛反应睁眼 无任何反应 评 分 4 3 2 1 肢体运动 服从指令 定向定位 屈曲样抽搐 伸直样抽搐 无活动 评 分 6 5 3 2 1 语言反应 语言表达清楚 语言混乱 答非所问 含糊发声 无反应 评 分
5 4 3 2 1
对强刺激躲避 4
脑功能恢复的顺序
• 心跳→呼吸→对光反射→吞咽反射→角膜反射→
Buto：缺血后DA和Glu升高500和7倍
低温后DA和Glu下降60-100%
• ?延长对完全性缺血耐受性，推迟脑损害
降低机体反应和代谢速度,不改变已产生的脑损害
控制血糖
• 3.0-7.5mmol/L • 高血糖致缺血时乳酸中毒进一步加重，H+增 加又加重神经损伤 • 低血糖无额外脑保护作用，乳酸堆积本身 并不导致损害，还可能改善缺血的影响
•
（一）一般治疗
１．维持脑灌注压
– CPP=MAP-ICP
２．严格呼吸管理
– 适度过度通气
３．其他
– 防治水、电解质、酸碱以及渗透平衡失常 – 镇静以及必要的肌松 – 营养支持等
（二）特异性治疗
• • • • • 低温 脱水 激素 高压氧 其他
低温
• 机制 – 降低脑代谢率 – 抑制自由基的生成与释放 – 抑制兴奋性神经递质的合成与释放 – 减轻细胞内钙超载 – 抑制脑内脂质过氧化反应 – 保护血脑屏障，减轻脑水肿等 • 实施 体表降温 – 全身降温(33℃～34℃) 血流降温 – 头部重点降温
• 低储备,对缺氧耐受性差
–
– –
血流中断10~15秒，大脑缺氧而昏迷
血流中断20秒，自发和诱发电活动停止，泵衰竭 1~2分钟后，大脑葡萄糖和糖原储备耗尽
–
–
4~5分，ATP耗竭——极限?!
全脑缺血5~7分钟，发生不可逆性损害
脑缺血连锁反应
• 脑能量产生的主要底物是糖，供氧充分时，有
氧代谢每个糖分子产生38ATP • 缺氧时，无氧糖酵解，每个糖分子产生2ATP，
咳嗽反射→疼痛反应→头转动→四肢活动→听觉 反应 →呼应→共济、视觉 • 延髓—自主呼吸 • 中脑—瞳孔对光反射 • 大脑皮层—听觉 • 呼应反应—清醒，最后共济、视觉功能的恢复
脑复苏的结局
• 1级 脑及总体情况优良：清醒，能从事正常工作和正常 生活，可能有轻度神经及精神障碍。
• 2级 轻度脑和总体残废：清醒，有其他系统的中度功能 残废，不能参加竞争性工作。 • 3级 中度脑和总体残废：清醒、但有脑功能障碍，依赖 旁人料理生活，轻者可自行走动，重者痴呆或瘫痪。
• 减少钙内流、抑制自由基形成和潜在EAAs活性
内源性脑保护
• 缺血预处理(ischemic preconditioning, IP）
某一组织经过一次或反复多次短暂的缺血缺氧处理， 触发或动员机体内源性防护机制，从而对随后更长时间的 严重低氧或缺血性损伤产生强大的防御和保护作用，即采 用亚致死性缺血缺氧达到改善后续的致死性缺血缺氧损伤 所引起的神经元损害目的
三、脑复苏的转归
预后
脑损害的程度同脑受损时间成正比
• 脑受损时间的计算 心跳停搏时间 ( 无灌流期 )+
复苏时间 ( 低灌流期 )+ 心跳停搏前及自主循环恢
复后的缺血、缺氧(严重缺氧和低血压)时间
• 神经功能的评定 用Glasgow昏迷评分标准每日评
估病人神经功能恢复情况
Glasgow昏迷评分标准
• 降低乳酸生成和酸中毒,抑制氧自由基产生 • 抑制白三烯生成,减轻脑水肿
膜磷脂分解—花生四烯酸—PGI2—LTs
• 膜稳Leabharlann Baidu作用
抑制钾外流、钙通道
• 抑制兴奋性神经递质（EAAs）释放
EAA介
导神经元极度兴奋，组织坏死且有神经毒性，包 括Glu、ASP、DA等 ，分Na+内流为特征的急性毒 性肿胀和Ca2+内流的迟发性坏死
• 常用的药物：地塞米松
»抗脑水肿作用最强 »首剂10～20 mg，以后每次5～10 mg， ３～４次／天，一般不超过４天
（二）特异性脑复苏措施
• • • • • 低温 脱水 激素 高压氧 其他
高压氧
• 作用机制
- 增加血氧分压和氧在脑组织的弥散
- 收缩脑血管、减少脑血流 - 增加椎动脉血流
- 促进神经组织修复
• K+通道阻滞药：苯妥英钠
稳定细胞膜，减慢K+释放 改善CBF分布，防止代谢产物及毒性 物质堆积
脂质过氧化抑制剂
• 脂溶性21-氨类固醇（U74006F）
缺血前预先给药有效，能透过BBB
• 过氧化氢酶和SOD
效果不确切，通透BBB（?）
• 铁螯合剂
超氧阴离子经Fe2+触媒形成高毒性自由基
• VitE
• 可利用的氧迅速消耗殆尽：6～7s
• 电衰竭阈：PaO2≤4kPa(30mmHg)，神志丧失， 脑电图慢波转为平线
• 磷酸肌酐(PCr)和三磷酸腺苷(ATP) 贮量耗尽： 1min和2min，用于细胞主动转运和生物合成 • 耗能反应完全停顿：5min
2、离子转移：Na+-K+-ATP泵、 Ca2+ 泵 —Ⅰ相：1. 5 -2. 0min， ECF的K+ 缓慢上升10-15mmol/L —Ⅱ相：PCr和ATP贮备耗尽， ECF的 K+ 急剧上升 60mmol/L ，Na+、Ca2+、Cl-胞内转移， ECF容积减少50% 3、酸碱失衡 —无氧酵解形成的乳酸增多: 5s时细胞内乳酸浓度开始升 高，60s内直线上升，90s时即可达8umol/g —细胞内[H+]增高， 加重细胞肿胀: H+被HCO3-缓冲后的 CO2 潴留在细胞内而致PCO2增高，细胞内pH明显降低
（２）白蛋白 – 每次10～20克，３～４次／天
– 结合甘露醇应用，有较好的效果
（３）甘油氯化钠溶液 – 每次500ml，１～２次／天
（４） 速尿
（二）特异性脑复苏措施
• • • • • 低温 脱水 激素 高压氧 其他
肾上腺皮质激素
• 作用机制 – 稳定血脑屏障 – 稳定细胞膜结构 – 减少脑脊液形成 – 清除自由基等
不足以维持神经元的能量需要而致内稳态衰竭
脑缺血 ATPNa+-K+泵活性 膜去极化 电压依赖性Ca2+开放 、EAA释放打开NMDA通道、 Ca2+从线粒体和内质网释放 胞液Ca2+ 激活磷脂酸、膜磷脂水解 FFA堆积、OFR 、细胞膜与线粒体通透性 细胞死亡
脑缺血分类
• 全脑缺血与缺氧：完全性，多见于心跳 骤停、窒息、呼衰、机器故障。 • 局灶性缺血：不完全性，多见于脑卒中、 栓塞、动脉瘤破裂。
一、脑缺血再灌注损害 二、脑复苏的措施
脑组织的生理特点
• 高代谢，氧耗量大
–
–
脑重量占体重2% 、脑血流量占心输出量的15%~20%
耗氧量占全身20~25% 、葡萄糖消耗占65%
• • • • • 低温 脱水 激素 高压氧 其他
脱水剂
• 是降温的重要辅助措施
• 减少细胞内液和血管外液,渗透性利尿
为主，快速利尿药为辅
• 持续5-7天
（１）甘露醇
– 脑专一性脱水作用，增加血－脑和血－脑脊液渗透 压梯度，收缩脑血管
– 每次0.5～1.0 g／kg，３～４次／天
– 与速尿合用增强降颅内压的效果，延长作用时间
Ca2+ 内流 ATP耗竭－钙泵－钠钾泵 EAA－NMDA－钙通道 Ca2+↑－膜去极化－钙通道

Ca2+ 释放
内质网 钙结合蛋白
• 作用
脑小动脉痉挛
EAA释放增加
激活磷脂酶(A2、C)－游离脂肪酸↑ 激活蛋白激酶，破坏神经元
3、氧自由基学说
• 来源 黄嘌呤, 次黄嘌呤氧化 花生四烯酸
原则
• 尽量缩短脑循环停止的绝对时间
• 采取切实有效的治疗措施，为脑复苏创造良好的 生理环境 • 采取特异性脑复苏措施，阻断脑缺血再灌注损伤 的进程，促进脑功能恢复
心跳骤停的时间与复苏
• 3s 感头晕 10~20s 昏厥或抽搐 60s 瞳孔散大、呼吸停止 4~6min 大脑细胞发生不可逆损害 <4min复苏 50%救活 4-6min 10%救活 >6min 4%被救活 10min以上 存活率更低
线粒体呼吸机制
儿茶酚胺作用等 • 作用
破坏脂质细胞膜
破坏蛋白质和酶 破坏核酸和染色体
4、其他损伤机制
• 毛细血管内皮损害 • 细胞因子、粘附因子 • 细胞凋亡
二、脑保护措施
—非药理学脑保护
低温
• 降低代谢、氧耗和延缓ATP耗竭
氧离曲线左移，使酸中毒致右移减少到最小 CMRO2降低，细胞水平的保护 37C（100%）—27 C（50%）—17 C（8%）— 12-15 C（缺血1h，脑功能尚能恢复）
- 清除自由基
• 注意事项
-
停留时间:4~6h
氧中毒:间断、低氧浓度、低压
（二）特异性脑复苏措施
• • • • • 低温 脱水 激素 高压氧 其他
其 他
• 改善血液流变学 – 血液稀释、肝素应用 • 兴奋性氨基酸拮抗剂 – MK-801、右甲吗喃 • 离子通道阻滞药 – Ca2+通道阻滞药：尼莫地平和尼卡地平 – Na+通道阻滞药：利多卡因 – K+通道阻滞药：苯妥英钠 • 促进代谢药物 –ATP、CA、胞二磷胆碱、脑活素 • 脂质过氧化抑制剂 – SOD、铁离子螯合剂、VitE
发病机制
1、钙超载学说 2、兴奋性氨基酸毒性学说 3、自由基学说 4、线粒体学说
1、EAA神经毒性学说
渗透性损伤
通透性Na+、Cl-、水内流 ↓ 细胞内水肿 Ca2+依赖性损伤 EAA→NMDA受体→ Ca2+通道开放
Ca2+超载← Ca2+内流 ↓ 细胞死亡
2、Ca2+超载学说
• 来源