11-16 药物性肝损害小讲课ppt

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四、药物性肝损害的诊断
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药物性肝损伤的临床类型
急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压
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诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽
所谓病因未定肝炎
忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。
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对药物性肝损害认识上存在的误区
1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的；
5. 药物可以损害肝脏，但并不严重；
6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。
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肝毒性阈值降低，发 生率增加，预后差 增加发生率 增加发生率 增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加
肾功能减退 增加肝毒性、纤维化 合并用药 肝移植 异烟肼、磺胺 增加血管毒性
二、肝脏如何处理化学物质
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肝脏通过两相酶系对药物或化 学物质进行“处理”
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药物的代谢转化
I相反应
药物被转化为极性（亲水性）代谢产 物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排 出体外
这种抗体。
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遗传因素
• 基因的多态性导致药物代谢出现个体差异
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发病机制
药物
肝
毒性代谢物
肝损害固有性肝毒性
毒性损伤
药物直接肝毒性
药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化
超敏反应 代谢特异质性
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肝毒性药物（特异质行肝毒性）
免疫损伤
发病机制
固有型肝毒性特点：

短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关
肝细胞 诱导脂质过氧化 大分子蛋白或脂肪、 核酸等共价结合 释出 酶类 损害肝细胞结 构和功能
Ca++自稳机制
膜泵系统 线粒体 释出溶酶体酶 细胞骨架破坏
细 胞 死 亡
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直接毒性作用特点
可预测性
剂量依赖性
首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的
暴露人群中肝损伤发病率高
15% 药源性肝损 85%
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一般人群中10％的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害
其它肝炎 90％
其它肝炎 60％
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美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
50% 死亡
药物性 25％
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药物性肝病的易患因素(1)
因素
年龄
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见
在用药后的28天内出现肝损，
3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、
肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种
肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性
抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有



复制成动物模型
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发病机制
• 特异质型肝毒性特点：
– 剂量无关
– 个体敏感性有关
– 很难复制模型 – 引起肝病潜伏期变化大（数月） – 仅少数患者产生肝损伤 不可预测
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急性药物性肝损伤(90%)
肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤
慢性药物性肝病(10%)
慢性肝炎和肝硬化 慢肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤
药物性肝损害
——机制、诊断和防治
湖北省中山医院 余世敏 2017.11
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一片思诺斯导致ALT升高超过1000U
干扰素诱发重度慢性肝炎
一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷
“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考
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定义：
药 物 性 肝 病 损 害 （ drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或／及其代谢 产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康 者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程 度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物千余种，其表现与人类各种肝病的 表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微 脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高， 占所有黄疸住院病人的 2％，占暴发性肝功能衰竭中的 10 ％～20％。
低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等
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三、药物性肝损害的发生机制
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直接毒性作用
不再使用了的“毒药”，如：锑剂
还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物
被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜） 、 斑蝥
无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市
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P450 亲电子基团 药物 自由基 氧自由基（O2） 膜破坏
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免疫“毒性”作用（1） 特点：
1.不可预测性；
2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族
集聚现象；
3.与用药剂量和疗程无关；
4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。
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免疫“毒性”作用（2） 依据：
1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等
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引起肝损伤的化学药物
1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 解热镇痛剂 消化病药物 化疗药 心血管用药 精神科用药 一般市售药 中药 激素制剂 抗过敏剂 其它 371(21.99%） 200(11.86%) 124(7.35%) 122(7.23%) 109(6.46%) 101(5.99%) 97(5.75%) 80(4.74%) 78(4.62%) 63( 3.73%) 68(4.03%) 抗凝药 61(3.62%) 抗癌剂 48(2.85%) 糖尿病用药 47(2.79%) 神经科用药 30(1.78%) 维生素制剂 13(0.77%) 抗真菌剂 13(0.77%) 保健药 12(0.71%) 痛风用药 12(0.71%) 降血脂药 11(0.65%) 非治疗药 9(0.53%) 呼吸病用药 6(0.36%) 免疫抑制剂 6(0.36%) 泌尿生殖系用药 4(0.24%) 骨代谢改善药 2(0.12%) 42
II 相反应
进一步结合内源性化合物，形成具有 更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、 氨基酸
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1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450 分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和 “线
粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质
参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化，
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内
容
一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用
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一、药物性肝损害的流行病学
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药物性肝病的发生率
据报道900多种药物和化学毒素以及越来越
多的中草药可引起药物性肝病
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病史：
用药史。重要的是使用了何种药物，而不
完全是使用药物的时间、剂量、给药途径
等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史
其他变态反应性疾病史（过敏体质者）
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临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现
200-2000 10-25 5-50
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、 1-10 氯氟西林
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、 0.5-3 特比萘酚、双氯西林
米诺环素
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
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0.1-1
国外报导药源性肝损害的发生率占所有 药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜 损害和药物热
其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应
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辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验
“肝外表现”；
2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合
物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有
药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。
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免疫“毒性”作用（3）
典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ：
1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般
药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%
全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生 率达到3-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000. 1
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法国Sgro等19972000调查81301例居民
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基本条件
有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常
一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于
2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升，
其他血清肝功能指标亦应有所改善
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每年14 /100,000位居民发生DILI
–其中12% 需要住院，6 %死亡
发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量
Hepatology 2002;36:451-455.
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几种药物引起肝病的发生率
药 物
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 雌激素 酮康唑
发生率（1/100,000例病人)
在实验动物模型上可复制
代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化
碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷
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“间接”毒性作用
药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加
具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏
1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积
羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱
氨、脱氢和脱卤素
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1相药酶—细胞色素P450(CYP450)
CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质
CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性
的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素：
食物、营养和环境
年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性
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2相药酶—结合反应酶
2相药酶的主要作用为结合反应
参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等
2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程
2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等
参考条件
“肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发
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剂量
遗传
家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史 交叉过敏反应
其他反应
因素
酗酒 肥胖 饥饿 肝脏病 糖尿病 HIV/艾滋 病
影响
药物性肝病的易患因素(2)
举例
对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬 甲氨喋呤 磺胺药 四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙 戊酸、水杨酸类
性别
女性多见 男性多见
血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑 嘌呤
某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、 丹曲林 甲氨喋呤、维生素A 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬