糖尿病视网膜病变的研究进展

【1】糖尿病视网膜病变( DR)发生发展中，有以下几个相关因素；

1 内质网应激和未折叠蛋白反应

2 基质金属蛋白酶

3 氧化应激及抗氧化防御系统

4 线粒体损伤

5 表观遗传修饰。表观遗传修饰，即在不改变核DNA 序列的情况下，通过调节DNA 甲基化、组蛋白修饰和微小RNA 活性可逆性改变基因的表达，并能将这种改变遗传给下一代，

表观遗传修饰在DR 的病理改变中的作用越来越被重视，运用抑制剂或者药物模拟剂调节组蛋白修饰、DNA 甲基化和miRNAs水平可能成为治疗DR新的有效途径。

6 代谢记忆" 及其分子机制，“代谢记忆”学说，即高血糖所致的代谢变化在糖尿病早期就已经储存，即使血糖恢复正常水平，高血糖对患者产生的生理代谢异常影响仍在继续。

7 硝基化应激

8 血管内皮祖细胞，(endothelial progenitor cells，功能障碍，在糖尿病微环境中，尤其是患有DR 的患者中，EPCs的数量显著减少，迁移、黏附及聚集功能受损。因此，EPCs改变可作为糖尿病的生物标记物，并可作为潜在的生物治疗靶点。

其中内质网应激、氧化与抗氧化防御系统、线粒体损伤和EPCs功能障碍等是其致病的主要

原因。加大DR 基础研究，针对疾病发病机制中信号通路分子开关进行靶向治疗，同时控制好血糖，对于预防和治疗DR 具有重要的临床意义。[1]

【2】有学者在研究炎症与糖尿病视网膜病变( DR)的关系中发现了糖尿病视网膜病变与白

细胞聚集黏附的关系，白细胞聚集和黏附是炎症发生的重要组成部分，研究发现在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中，同样起着重要的作用。

研究发现糖尿病视网膜病变发生过程中可能与以下炎症因子有关；

1．TNF-a：TNF-a 是炎症反应中最具代表性的炎症因子之一,TNF-a由巨噬细胞、单核细胞、

中性粒细胞分泌，高浓度的葡萄糖会激活血管中上述白细胞，使其大量分泌TNF-a。对血管的损害；在血管内皮细胞表面广泛分布，以增强白细胞黏附反应为开端，使炎症反应逐步进行，还可增加视网膜血管通透性，刺激血管内皮细胞增殖，导致视网膜新生血管形成，且与病情严重程度呈正相关。

2．IL：IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。IL-Ip 可促进T 淋巴细胞、

单核细胞及嗜中性粒细胞活化，引起白细胞聚集黏附促进炎症反应还可通过影响线粒体功能造成视网膜损伤，其在玻璃体内的水平与增增殖性糖尿病视网膜病变(PDR)新生血管程度

呈正相关。

3 VEGF：VEGF是中刺激新生血管形成和引起血管渗漏最重要的炎症因子，是目前所知最强的内皮细胞选择性促有丝分裂因子和血管生成因子之一，PDR患者血清及玻璃体中VEGF浓度升高，并随病情的加重而逐渐升高。

色素上皮衍生因子(PEDF)：PⅡ )F 有抗炎、抗血管生成、抗氧化的作用，作为一种内源性抗氧化剂，PEDF 可通过抗氧化、抗血管渗漏、抗血栓形成、抗新生血管形成的作用减缓DR 发展，还可防止高糖环境下，体外培养的视网膜血管内皮细胞的氧化损伤。

环氧合酶(COX)：COX 是前列腺素(PG)合成的限速酶，其可催化花生四希酸生成各种PG，介导炎症反应，是炎症反应的重要组成部分，非甾体类抗炎药(NSAⅡ)s)的抗炎作用就是通过抑制COX 实现的。

NOS：高血糖可促使视网膜一氧化氮(NO)产生增多，作为一种炎症因子，N0 可以导致视网膜缺氧、血一视网膜屏障破坏和神经元细胞凋亡。

黏附分子：DR 的病理过程是白细胞黏附在血管内皮细胞，导致内皮细胞损伤，血一视网膜屏

障破坏和毛细血管无灌注形成，缺氧和高糖状态是激活与上调ICAM 一 1 的主要原因。Rho相关蛋白激酶(ROCK)：ROCK为Rho蛋白下游的一类蛋白激酶，为Rho通路的第一效应器，其在细胞连接、激动蛋白细胞骨架重组等方面起重要作用。

血管生成素(Ang) ：Ang-2 是血管生成的重要调节剂，视网膜中Ang-2 表达增加，可促进内皮

细胞增殖及视网膜新生血管生成，因此，其可能在PDR中起促进作用。

糖尿病视网膜病变的抗炎治疗；临床上使用抗VEGF药物在治疗DME、减少PDR患者

新生血管等方面已取得较满意的效果，玻璃体腔内使用糖皮质激素治疗DME 也已在临床广泛应用。

动物实验取得的成效；PEDF 可降低糖尿病动物玻璃体内炎症因子的水平，防止白细胞黏附聚集，降低小胶质细胞活性，防止神经节细胞死亡，减少新生血管生成。米诺环素能抑制糖尿病导致的炎症因子水平升高，对视网膜起保护作用，甲烷可抑制糖尿病大鼠视网膜表达TNF_a，

IL-IG 和VEGF，抑制糖尿病大鼠视网膜变薄、神经节细胞丢失和血一视网膜屏障破坏。TNF_a 拮抗剂依那西普，iNOS 抑制剂氨基胍，ROCK抑制剂法舒地尔，能通过抗炎作用对DR 起抑制作用。虽在动物试验上取得良好的效果，但均为进行临床试验，不过糖尿病视网膜病因的抗炎治疗存在巨大的发展潜力，有待进一步的研究证明。[2]

【3】脂代谢紊乱与糖尿病视网膜病变研究进展

DR 伴脂代谢患者的影响；伴脂代谢紊乱的DR 患者视网膜血流较慢且存在淤血滞留，微血

管阻塞，引发视网膜血管缺血及缺氧，而生成新生血管因子，对视网膜产生刺激作用，最后产生新生血管。糖尿病伴高脂血症患者视网膜血管的血液内存在富含三酰甘油的蛋白质，可使视网膜呈乳白色状。这些脂蛋白会从毛细血管中流出，称为视网膜脂质渗出，若在视网膜中出现一些黄色斑片，则可称之为硬性渗出。若硬性渗出对黄斑产生作用，将会对视网膜产生危害，直接影响到视力，导致患者视力下降、视物不清等，甚至引起视网膜出血。脂代谢紊乱对OR 的危害发生机制；

1 脂代谢紊乱加重线粒体损伤

2 脂代谢紊乱加重IR

3 脂代谢紊乱加重炎症反应

4 蛋白激酶 c 和AGEs 通路

降脂类药物对DR 影响；

1 他汀类药物，在视网膜内皮细胞中，他汀类药物通过抑制VEGF 的磷酸化而表现出抗血管

生成的作用在视网膜色素上皮细胞中，通过降低基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases ，MMPs)的表达阻止血一视网膜屏障被破坏。减小DR 患者视网膜中央动脉的血管阻力，此外，还可降低DR 患者玻璃体腔内VEGF、血管生成素一2(angiopoietin 一2，Ang·2)、MMP-9 和

转化生长因子β 的浓度。

2 贝特类药物非诺贝特是过氧化物酶体增生物激活受体一．y(peroxisome proliferator —activated receptor 一1，PPAR一1)激动剂，用于治疗高三酰甘油血症和混合型高脂血症，其主要作用是降低血浆三酰甘油水平，同时也使总胆固醇、LDL-C和ApoB 降低，HDL—C 升

3 阿司匹林具有降血脂的作用。

非药物类降脂措施； 1 减肥手术括胃囊带术、Roux．ell—Y胃旁路术、袖状胃切除手术和胆胰分流术等已经被证实是 2 型糖尿病的辅助治疗手段H“，对降脂也有一定的积极作用 2 饮食管理及运动降低脂肪，尤其是胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例，增加每日蔬菜类、菌藻类、鱼类及豆类食品等的摄人量可改善糖尿病患者的血糖和血脂浓度。研究发现，每日摄取500 mg 黄瓜籽提取物可显著，降低血清总胆固

醇、LDL—C和三酰甘油水平，糖化血红蛋白下降，而HDL显著升高。无副作用，可作为DR 高血脂患者的辅助措施。[3]