生物还原性药物用于肿瘤治疗

协同的双电子氧化还原酶可以导致药物发生还原 代谢，从而干扰氧抑制的激活过程，如最近报道 的PR104.
除了这些特殊的例子, 低氧激活的药物设计中，需 要平衡小分子在还原/氧化平衡下的的稳定性和反 应性，从而保证药物只会“传输”到氧气无法到 达的组织。这种情况的一个例子是TH - 302。 相对于以前的DNA损伤机理，近来一个令人兴奋 的新方向即是在缺氧条件下释放激酶抑制剂。
实体肿瘤低氧微环境作为一种新的治疗靶点
随着全球癌症发病率的增加，迫切需要有效和专属的癌 症治疗战略。低氧微环境作为一种新的治疗靶点受到关注。 生物还原前药常被设计出来，在低氧条件下被激活而杀 死肿瘤。这些低氧激活的前药可以靶向杀死低氧细胞，当被 激活的代谢物足够稳定且可以扩散到病灶周边时，这些药物 的作用可扩展到杀死肿瘤细胞周围的细菌。 因为大部分正常组织无缺氧区，实体肿瘤的缺氧区是一 种吸引人的肿瘤选择性的靶标。所以，本专题主要强调各种 生物还原前药及其他们通过氧化还原酶的各种代谢途径，以 及对未来药物开发的启发。
但是，这个药物在三期临床发现药效不佳，说明 需要分析病人高水平缺氧的肿瘤环境，这样才能 高效发挥此类药物的作用。
SN30000是TPZ的一个类似物，对它的扩散和代谢进行 了优化，这使到达肿瘤细胞缺氧部位的药物浓度比TPZ 高。因此,可以更好的消除缺氧肿瘤细胞。SN30000是 目前计划进入一期临床试验。
对缺氧细胞的选择性最强的是indolequinone EO9。其中的一个EO9的缺点是药代动力学性能 差。因此,EO9已经在膀胱癌的二期试验中被评估 ，因为可以进行局部的给药 。
金属配合物
过渡金属配合物在低氧选择方面具有潜在的应用 前景。第一个关于低氧金属配合物的记录药剂是 1993年开发的一系列氮芥钴复合物。氮孤对的配 位Co(III)，抑制了氮芥的烷基化反应。在低氧的 条件下，Co(III)可以发生单电子还原成Co(II)，导 致氮芥反应活性增加。
总结和未来展望
缺氧作为实体瘤的一种常见现象，是肿瘤的一种 独特的病理现象。许多生物还原前药都是在过去 三十年来设计开发的，尽管几个前药已经发展到 临床试验阶段，但还没有已被批准临床使用。这 在一定程度上反映了许多挑战和局限性。
例如，最开始被批准的候选药物TPZ，给药后被 大量代谢，当它穿透血管外空间时，药物对缺氧 细胞的选择性从体外的50-300倍变为3-5倍。 EO9也遇到了类似的血管外不良问题（经历了极 短的血浆半衰期和NQO1代谢）。
生物还原前药的激活机制
人类正常细胞中的内源性氧化还原酶，可以使缺 氧激活药物(Hypoxia-activated prodrugs)丧失活性 ，即当有分子氧存在时，缺氧激活药物难以被激活。 这赋予了肿瘤缺氧微环境的靶向特异性。
其中氧抑制过程包括：
1）直接竞争最开始的还原态药物的单个电子，
2）通过氧直接清除单电子，阻止药物被还原。
芳香N-氧化物
迄今为止，替拉帕嗪(TPZ;SR4233)是评估最广泛 的化合物。TPZ首次在1986年被报道，缺氧条件 下的毒性比体外好氧条件下高达300倍。TPZ经 过单电子还原生成TPZ自由基;在缺氧条件下， TPZ自由基转化生成苯并三嗪基，导致DNA破裂 及其他复杂病变。当有氧气存在时，TPZ进行无 效地循环回到母体化合物
N-杂环化合物
目前，一些含氮芳香族化合物正在进行临床试验，包括 硝基咪唑类药物 misonidazole 米索硝唑、 etanidazole 依他 硝唑，nimorazole尼莫唑。这些药物主要是作为放射增敏剂 设计的，他们的衍生物已经被开发作为低氧细胞免疫组织化 学 成 像 剂 ( 如 pimonidazole) 或 正 电 子 发 射 断 层 扫 描 (PET, floromisonidazole, [18F]-flortanidazole, [18F]-EF5)。
脂肪族N-oxides
主要的脂肪族n -氧化物AQ4N (banoxantrone) 在低氧条件下代谢为AQ4，是一种高亲和力的 DNA插入剂，可抑制拓扑异构酶II。
醌类
醌类药物作为生物还原性药物的发展源于 1980 年的一项 观察表明，丝裂霉素C (MMC) 在低氧肿瘤细胞中优先激 活。然而,尽管MMC在缺氧细胞中优先被激活，这种作用 很小，因而开始开发对低氧细胞有更高的选择性的其他醌 类化合物，包括波菲霉素，RH1和EO9 (apaziquone)。 醌类化合物的活化缺氧是通过单电子还原酶如 POR来实现 的
黄素酶介导缺氧条件下 PR-104A 硝基的还原，由单 电子还原酶 CYP450 还原酶。此外，双电子氧化还原酶 AKR1C3 也可以催化 PR-104A 的还原，它是一种非氧敏 感的代谢通路。PR-104正在临床二期阶断。
TH-302
另一个有希望的临床阶段硝基化合物是TH-302, 2-硝基咪唑基氮芥前药。通过在缺氧细胞中的单电 子氧化还原酶来还原，分裂生成2-硝基咪唑触发单 位，同时生成溴代异磷酰胺的氮芥。
TH-302 II期临床
氮芥部分起着DNA交联剂的作用. TH 302 细胞对缺氧细胞表现出良好的选择 性，据报道，该药物在缺氧-好氧细胞的 体外毒性比可达550。
该药体内仍有很好的疗效，因此已经进入临床试验阶 段。一期临床阶段试验在肿瘤反应方面，显示了令人鼓舞 的证据。TH-302联合化疗目前正在进行II期和III期临床评 估。
PR-104
最近, 基于硝基(NO2)还原生成羟基胺(NHOH)或 胺(
PR-104 临床二期阶断
PR-104 是一种水溶性磷酸酯类药 物，含有氮介结构。在体内经历快速水 解，生成前药PR-104A。PR-104A是一 种二硝基苯甲酰胺物质，可以由不同的 氧化还原酶还原为对羟基胺以及对氨基 代谢产物- PR- 104h和PR-104M。这些 细胞毒性代谢产物产生 DNA双链间交联 ，可致肿瘤细胞死亡。
单电子和双电子氧化还原酶分别用来催化对氧 敏感和对氧不敏感的生物还原性前药。 单电子氧化还原酶可以产生药物自由基，这又易 被反向氧化，从而导致无用的代谢循环。这个可逆步 骤确保药物前激活仅限于缺氧组织。相比之下，某些 氧化还原酶催化的双电子还原不能产生对氧敏感的自 由基中间体，因而该过程是不可逆的，可能会发生在 正常组织或肿瘤组织。某些情况下，会导致不依赖于 氧的前药活化。
基于临床前或临床实验获得的知识，以及对癌症 生物学的进一步了解，可以协助合理开发新药或 新药类似物，也会有助于开发低氧靶向药物。

未来，可能会开发出更加个性化的药物治疗方 案，从而使病人从缺氧选择性药物中受益。欲达 到此目的，需要综合应用成像试剂来检测缺氧环 境，从而使得相关药物直达对应患者。
生物还原性药物用于肿瘤治疗
缺氧是一种低氧状态，是实体肿瘤的常见特征 ，与肿瘤发展、放疗化疗药物耐药性有关。肿瘤 中缺氧的区域是癌症治疗的有吸引力的靶点。
缺氧在癌症进展中起着重要作用
肿瘤缺氧可促进细胞对凋亡的抵抗，并通过抑制
DNA-修复来刺激突变，通过改变细胞代谢而促进细
胞生长，上调血管生成，增强局部侵入，驱动转移
Progress in the Development of Hypoxia-Activated Prodrugs
迄今为止，已开发出五类针对实体肿瘤缺氧细 胞的生物活性前药，称为hypoxia-activated前药。 包括N-杂环化合物，芳香N-氧化物，脂肪N-氧化物 ，醌类化合物和金属配合物。虽然没有注册的临床 药物，但目前已有几种低氧前药正在进行临床研究 。
酶系问题
虽然多种单电子或双电子氧化还原酶参与了药 物还原，但他们在人类肿瘤中表达的频率和程度前 是不明确的。 到目前为止已经证明， diflavin 氧化还原酶系 ，如细胞色素P450氧化还原酶，可以激活生物还原 性药物 ; 然而在人类癌组织中的表达频率似乎很低 ，而且普遍与低氧生物标记物如碳酸酐酶不重叠。 一些双电子氧化还原酶，如 DT 黄递酶 (NQO1) 和醛 酮还原酶1C3 (AKR1C3) 常表达于某些肿瘤细胞中 ，但NQO1和AKR1C3在正常组织中也有。
扩散，并为肿瘤干细胞提供避难所。这些对肿瘤生
物学的复杂影响，很大程度上是由氧不稳定的转录
调控因子低氧诱导因子1所协调。
肿瘤缺氧在放疗和化疗的耐药性中起重要作用
分子氧是一种强效放射敏感剂，能促进组织辐照 过程中 DNA 的自由基氧化。因此，缺氧的肿瘤细胞 对放疗耐药性具有直接而显著的影响。
此外，低氧细胞通过多种机制产生化疗耐药性。 缺氧细胞常因缺氧和营养不足而停止活动，因此可 以避开抗增殖药物的作用，如抗代谢药物。这些S阶 段专属的试剂可以被整合进入正在分裂的细胞 DNA 中。当然，耐药性也可能是由于药物难以传输到远 端肿瘤区域
3）正常组织中超氧化物歧化酶可以使超氧自由基脱 毒，从而确保生物还原药物对正常组织的毒性最小。
生物还原前药的激活机制
生物还原前药的激活是由多种氧化还原酶催化 进行的，并因生物还原药物类别的不同而有所不同 。在大多数情况下，这种还原过程在有氧存在下被 抑制。 临床前模型使得人类对于生物还原代谢中的酶 有所了解，但进一步研究是必要的。此外，在临床 研究阶段，很少有研究进行检验这些酶的作用。