☆立体定向放疗在肺癌中的应用

非小细胞肺癌术后5年生存率
分期 IA IB IIA IIB IIIA TNM T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T3N1M0 T1-3N2M0
5-年生存（%） 临床 病理 61 67 38 57 34 55 24 39 22 38 9 25 13 23
Mountain. Chest 2015; 111:1718-1723
非小细胞肺癌总生存率低的原因
• 缺乏有效的筛选和早期检测手段 • 肿瘤在早期即有全身播散的倾向 • 诊断时超过50%的病例不适于接受外 科治疗 • 单纯外科手术的治愈率低于50% • 现有治疗手段不能治愈晚期疾病 • ……
我国肺癌治疗的现状
• 主要治疗规范参照国外临床试验的结果，缺乏 适合我国人群的I级循证医学证据 • 拥有世界上最多的肺癌病例资源，而缺乏与此 相应的临床研究 • 科室间协作不到位，缺乏综合有效的评估，制 定最佳诊疗方案
放疗诱导原位疫苗激活全身免疫反应
放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达 放疗促使内质网蛋白复合物向肿瘤细胞表面迁移 放疗增强T细胞的活化及应答
Overall Survival
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 1 2 3 4 5 6 7
stage IA (n=47) stage IB (n=16) p = 0.2
Time (years)
Comparison of 5-Yr Overall Survival Between Surgery & STI Mountain * Stage IA Stage IB 67% 57%
放疗理念及放疗技术的进展
FSRT：4-8Gy/6-20 f;
SBRT: 3.5-15Gy/<6f
单次分割剂量及分割次数不同 Meng MB, Wang HH, Yuan ZY, Zhao LJ, Wang P, et al. Oncotarget 2014; In press
NSCLC寡转移临床研究
NCT01725165研究
入组49例患者随机分组 25例采取局部控制 24例维持治疗 主要终点PFS、次要终点OS
Lancet Oncol, October 24, 2016
主要研究终点
Median（M）
P = 0.0054
P 0.0054
LCT
11.9
MT
3.9
Median（M）
P = 0.0497
Onishi H, ASCO 2004
• Stage: • Tumor diameter: • Medical Operability:
Local Control and Complication
• Follow-up period • Local response • Pneumonitis (NCI-CTC) 2-128 (median 30) months CR 26.9% PR 59.1% NC 14.0% Grade 0 : 33.7% Grade 1 : 59.9% Grade 2 : 4.0% Grade 3 : 1.2% Grage 4 : 1.2% 1.2% 1.6% 1.2% 0.0%
右下肺, 14mm
颅脑
C6, T9, L3, 右骶髂关节
NSCLC转移器官/数目影响预后
NSCLC脑寡转移
WBRT：No!
可切除复发
寡转移及治疗模式
远处转移如脑、 骨、肾上腺及 肝脏等
颅内病灶：手术/SRT vs. WBI
单个颅外病灶：手术/SRT 已控肺原发病灶
Sonobe M, et al. Ann Surg Oncol 2014; 21: 2546-54.
• Adenocarcinoma • Squamous cell ca.
38/281 (13.5%) 21/70 (30.0%) 17/211 (8.1%) 17/177 (9.6%) 8/41 (19.5%) 9/136 (6.6%) 21/102 (20.6%) 13/29 (44.8%) 8/73 (11.0%)
放疗分割模式的发展
Zaorsky,N.G. et al. Nat.Rev.Urol,2013,10:565-579
放疗设备的发展
12
CANCER
Lung Cancer
二、早期NSCLC的立体定向放疗
SBRT VS Surgery
Radiat Oncol J 2015;33(2):57-65
92% (22/24) 24M
Onimaru
60Gy/8fr/11d:
88% (50/57) 18M
Nagata Y, Kyoto Univ, IASLC, 2004
Summary of Japanese Studies
• • • • Total cases： Age: Pulmonary disease: Histology: 281 39-92 (median 76) years Positive:172, Negative:109 Sqamous:122 Adeno:131 Others:28 IA:178 IB:103 7-58 (median 23) mm Inoperable:177 Operable:104
立体定向放疗在肺癌中的应用
安阳市肿瘤医院 放三科 刘维鹏
Rebecca Siegel，Cancer Statistics, 2014
非小细胞肺癌的治疗现状
• 外科手术、放射治疗和化学治疗（包括 靶向治疗）仍为NSCLC 治疗的三大治疗 手段，其中外科切除在早期疾病的治疗 占有最重要的作用 • 非小细胞肺癌整体的5年生存率低
James Allison,Ph.D. 2015 荣膺“拉斯克奖” 免疫疗法先驱
1960
1970
1980
1990
2000
2010
2015
2014
Steven Rosenberg ，M.D.
1985 — adoptive cell therapy ( eg,LAK、TIL、DC、CAR-T)
来自百度文库
2015
2011年诺贝尔生理学或医学奖
Japanese Studies
I期NSCLC大剂量分割SRT获得满意的局部控制率
Institute
Uematsu
Dose/fx/OTT
50-60/5-10/5d
LC/Follow-up
94% (47/50) 36M
Kyoto
Arimoto
48Gy/4fr/12d
60Gy/8fr/11d
96% (49/51) 20M
P 0.0497
LCT MT
11.9 5.7
Lancet Oncol, October 24, 2016
肺癌寡转移的若干问题
寡转移是晚期NSCLC一种特殊的类型，有潜 在可治愈性 目前NCCN指南没有给予明确的定义和个体 化治疗方案
寡转移定义：累及器官/转移灶数目 局部治疗介入时机 局部治疗的选择 远隔效应如何把握
Onishi H, ASCO 2004
• • • •
Esophagitis (Grade 3) Pleural effusion (transient) Rib fracture Bone marrow suppression
Local Failure Rates
• Total cases BED < 100 Gy BED > 100 Gy • Stage IA BED < 100 Gy BED > 100 Gy • Stage IB BED < 100 Gy BED > 100 Gy
SBRT 在早期 NSCLC 治疗中的地位的确立， 是肺癌治疗进展中的一个里程碑
三、寡转移/复发的NSCLC的立 体定向放疗
NSCLC转移的类型—何谓寡转移？
左肺鳞癌 临床分期: cT1bN0M1b
左上肺, 20mm 肝内结节, 22mm 右肺腺癌
临床分期: cT2aN0M1b 右下肺, 34mm 右肺门LN 右肩胛骨 右肺腺癌 临床分期: cT1aN0M1c
17/122 (14.0%) 18/131 (13.7%)
Onishi H, ASCO 2004
Summary of Japanese Studies
Survival curves of operable pts irradiated with BED of 100 Gy or more according to Stage
试验设计
Chang JY et al，Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7
肺癌大分割照射vs手术 引起关注
STARS and ROSEL 研究，58例 cT1–2a (<4 cm), N0M0 SABR 31例，18Gyx3 或 12.5Gy x 4 或 12Gy x 5F 肺叶切除+纵隔淋巴结清扫或取样27例
摘自朱广迎教授16年CSCO：《肺癌SBRT 与免疫相关进展》
abscopal effect 远隔效应
marked increase in CD8+ and TIA-1+ (细胞毒性颗粒的标志)
Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372
Chang J, Lancet Oncol 2015; 16: 630–37
OS(A)、RFS (B) SABR 组：死亡1人、复发5人； 手术组：死亡6人、复发6人；
Chang JY et al，Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7
早期非小细胞肺癌的放射治疗
放射治疗已成为早期NSCLC的另一根治性 治疗手段
JCOG* JNCCH* 80% 63%
74% 53%
STI** 90% 84%
* Surgery ** Stereotactic Irradiation
Onishi H, ASCO 2004
I期非小细胞肺癌立体定向放射治疗或楔形 切除后的转归
22
Chang JY et al，Lancet Oncol. 2015 Jun;16(6):630-7
十大特征
肿瘤微环境
逃避免疫
诱导血管 形成
侵袭和转 移
促肿瘤的 炎症
我们对放疗的认识是否有改变？
The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg
四、免疫与放疗
肿瘤免疫治疗火热发展
2013
William Bradley Coley ，M.D.
1890s First cancer Vaccine developed 1960s-1997 Adjuvants and immune regulatory agents
Lieping Chen,Ph.D. 1997— Antibody therapy
• 8.2%±1.5% 为复发和进展病例的治疗 （later for recurrence or progression）
8
放疗在 NSCLC治疗中的角色
Over 60% patients require RT at least once.
Khan's RT planning book,2nd edition,2016
2018年诺贝尔生理学或医学奖
艾利森（James P. Allison），美 国得克萨斯大学 M· D· 安德森癌症 中心
免疫负调控的抑制领域所作出的贡献
本庶佑（Honjo Tasuku），日本 免疫学家
肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境） 六大特征
维持增殖 信号 失去生长 抑制 基因组不稳 定和突变 抵抗细胞 死亡 复制的永 生化 新增4个特征 细胞能量 异常
一、放射治疗在肺癌治疗中的地位
二、早期NSCLC的SBRT
三、寡转移/复发的NSCLC的SBRT 四、免疫与放疗
7
放疗在 SCLC治疗中的地位
• 53.6%±3.3% SCLC 病例在其疾病的不同时 期需要接受放射治疗 • 45.4%±4.3% 为首程治疗（in the initial treatment）
何为远隔效应？
远隔效应最早在1953年由R.H.Mole提出。
指的是针对某一病灶进行放疗时，放射效应 出现在与病灶同一器官的远隔部位。
放射免疫远隔效应重大事件
放疗+抗CTLA-4抗体在转移性黑色素 瘤患者出现远隔效应 放疗+抗PD-L1抗体在治疗转移性黑色素 瘤患者出现远隔效应
放疗+GM-CSF增强实体瘤患者远隔效应 并且改善生存