睡眠呼吸暂停低通气综合征动物模型的进展
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基金项目： 广西科学基金项目（ 桂科青 0991084） 通讯作者： 周 燕（ 1973-） ，女，主任医师，硕士，主要从事睡眠呼吸暂停
综合征与代谢性疾病的研究。 第一作者： 汤凤莲（ 1977-） ，女，主任医师，在读硕士，主要从事睡眠呼吸
暂停综合征与代谢性疾病的研究。
制及其并发症的研究〔2，3〕。相比较而言，大动物模型能很好地 模拟人 SAHS 上气道阻塞过程，易于进行睡眠呼吸监测，但其 来源及饲养困难，麻醉及手术操作困难，维护费用较高，研究数 量受限。鼠易繁殖、易饲养，麻醉及手术操作简单，维护费用较 低，但鼠的低氧模型绕过了造成人类阻塞性 SAHS 最重要的部 位上气道，且低氧处理多未考虑到动物的睡眠结构，因而不能 完全模拟临床 SAHS 睡眠与觉醒状态对血氧的影响。
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睡眠呼吸暂停低通气综合征（ SAHS） 是一种发病率高、具 有潜在危险的疾病，主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和 呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊 乱，导致白天嗜睡、心脑血管并发症乃至多脏器损害，严重影响 患者的生活质量和寿命。有资料显示广西地区 14 岁以上人群 打鼾发生率为 27. 3% ，SAHS 发生率 4. 3%〔1〕，而且它还是全身 多种疾病的独立危险因素。目前该病的病因、发病机制尚不十 分清楚，有待深 入 研 究 的 前 提 与 基 础 就 是 建 立 成 熟 的 动 物 模 型。本文就近年来国内外有关的文献作一综述。
睡眠呼吸暂停低通气综合征动物模型的研究进展
汤凤莲 周 燕 （ 桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001）
〔关键词〕 睡眠呼吸暂停低通气综合征； 动物模型 〔中图分类号〕 R563 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 09-1981-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 09. 106
1 模型动物的选择 在 SAHS 模型的研究中，研究者们已选用过大鼠、小鼠、
犬、猪、兔、猴、猫、羊等动物构建动物模型，其中以前四种居多。 对于狗、猪、猴等大动物常被用于实验性上气道阻塞，从解剖学 机制上模拟阻塞性 SAHS； 而小动物，如大鼠、小鼠，常被暴露于 低氧环境中从病理生理机制上模拟 SAHS 的低氧血症状态，慢 性间歇低氧大鼠模型已被许多国内外学者用于 SAHS 发病机
2 常见的 SAHS 动物模型制作技术 2. 1 人工无创模拟间歇低氧环境造模 由于 SAHS 最重要的 一个病理生理 特 点 是 夜 间 睡 眠 时 反 复 的 间 歇 性 低 氧、睡 眠 剥 夺、微觉醒〔4〕，所以目前大部分 SAHS 模型的建立都是采用这 一方法。这种造模方法常用的是 Wistar 大鼠、SD 大鼠、C57BL / 6J 小鼠、兔、猫等小型动物，多采用雄性〔5，6〕，这些动物也是其 他疾病动物模型所常用的，能够比较准确地重现所要研究的疾 病，易获得、饲养和管理，而且有足够长的生存时间供应用，足 够的大小供取标本。常用的方法是将动物放入氧舱〔6〕或戴上 面罩〔5〕，间歇灌注氮气、氧气或低氧混合气体。根据间歇低氧 时间的长短 可 粗 略 地 分 为“大 间 歇 ”和“小 间 歇 ”，也 可 根 据 舱 内压力分为“常压低氧”和“低压低氧”。 2. 1. 1 常压“小间歇”低氧造模 这是目前国内外比较常见 的造模方法。McGuire 等〔5〕在研究慢性间歇性窒息（ chronic in-
·1982·
中国老年学杂志 2012 年 5 月第 32 卷
termittent asphyxia，CIA） 时，利用膈肌和骨骼肌的收缩功能变化 在 SAHS 发病机制中的作用时，利用低氧混合气间歇性供大鼠 呼吸，建立大鼠 SAHS 模型。研究者将雄性 Wistar 大鼠随机分 为 CIA 组和对照组，所有大鼠被头罩包裹。CIA 组的大鼠头罩 内灌注 15 s 室内空气，接着灌注 15 s 100% 浓度的氮气，从而使 头罩内的最低血氧分压值在 55 ～ 65 mmHg 之间。这样 1 min 完成两个周期，每天持续 8 h，每周 5 d，持续 5 w 后完成模型建 立用于研究。为了模拟 SAHS 患者睡眠时低氧血症和高碳酸 血症，McGuire 对上述方法又做了改进，先向大鼠的头罩内灌注 15 s 氮气和二氧化碳的混合气体使氧浓度降至 6% ～ 8% ，而二 氧化碳浓度升至 10% ～ 14% ，随后灌注 15 s 室内空气使氧浓度 和二氧化碳浓度恢复正常。同样 1 min 完成两个周期，每天持 续 8 h，每周 5 d，持续 5 w，同时诱导出鼠咽部肌肉收缩能力和 肌纤维类型的变化，成功建立 SAHS 鼠模型。Almendros 等〔7〕 假设 SAHS 睡眠期间的反复间歇低氧导致了日间血压升高，将 大鼠在白天睡眠时置于睡眠舱内，舱内循环注入氮气，每次注 入氮气 12 s，每 30 s 一个循环，使每一循环舱内最低氧浓度达 3% ～ 5% ，每天 7 h，共 35 d，结果显示间歇低氧大鼠血压明显 升高。国内王璋等〔8〕对上述方法加以改进制作了常压低氧动 物舱，一般的做法是将 4 ～ 6 只动物放入一有机玻璃舱，然后用 压缩空气与混合气体在电磁阀控制下分别以2 L / min的流速输 入低氧舱，间隔 30 s，1 min 一个循环，每天 8 h 累计缺氧时间 12 w。舱内氧浓度由测氧仪检测，根据测氧仪检测结果提示： 舱内气体氧浓度（ FiO2 ） 在低氧气体输入后逐渐减低至 7. 4% ～ 7. 8% ，在此水平持续 5 ～ 7 s，然后随着空气的输入 FiO2 逐渐升 至 20% ～ 21% 。结果证实，所改进的间歇性缺氧模型是较理想 的 SAHS 动物模型，该模型稳定、稳定性好、设备相对简单，便 于长期研究； 并且可以通过调节氧浓度、缺氧-复氧循环间隔以 及每日间隔缺氧总时间等参数方便控制缺氧程度。目前国内 外学者大多模拟该方法制作大鼠、小鼠 SAHS 动物模型用于该 疾病的研究〔2，3〕。对于缺氧-复氧循环时间的安排，根据研究目 的的不同，多数循环设计为每隔30 ～ 90 s缺氧-复氧过程交替一 次，每个实验日间歇缺氧 1 ～ 8 h，缺氧累计时间 1 ～ 8 w 不等， 实验过程中动物吸入气的氧浓度，多在 5% ～ 10% 范围内。不 足之处在于此种模型并不存在真正的上气道阻塞，自然也就无 法模拟阻塞时胸内压力降低这种变化，而且实验中低氧的时间 段与动物的睡眠时间往往并不完全一致。因此，这种动物模型 只是比较适合于研究间歇低氧引起的病理生理改变，而不能完 全模拟 SAHS 病理生理状态。
综合征与代谢性疾病的研究。 第一作者： 汤凤莲（ 1977-） ，女，主任医师，在读硕士，主要从事睡眠呼吸
暂停综合征与代谢性疾病的研究。
制及其并发症的研究〔2，3〕。相比较而言，大动物模型能很好地 模拟人 SAHS 上气道阻塞过程，易于进行睡眠呼吸监测，但其 来源及饲养困难，麻醉及手术操作困难，维护费用较高，研究数 量受限。鼠易繁殖、易饲养，麻醉及手术操作简单，维护费用较 低，但鼠的低氧模型绕过了造成人类阻塞性 SAHS 最重要的部 位上气道，且低氧处理多未考虑到动物的睡眠结构，因而不能 完全模拟临床 SAHS 睡眠与觉醒状态对血氧的影响。
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睡眠呼吸暂停低通气综合征（ SAHS） 是一种发病率高、具 有潜在危险的疾病，主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和 呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊 乱，导致白天嗜睡、心脑血管并发症乃至多脏器损害，严重影响 患者的生活质量和寿命。有资料显示广西地区 14 岁以上人群 打鼾发生率为 27. 3% ，SAHS 发生率 4. 3%〔1〕，而且它还是全身 多种疾病的独立危险因素。目前该病的病因、发病机制尚不十 分清楚，有待深 入 研 究 的 前 提 与 基 础 就 是 建 立 成 熟 的 动 物 模 型。本文就近年来国内外有关的文献作一综述。
睡眠呼吸暂停低通气综合征动物模型的研究进展
汤凤莲 周 燕 （ 桂林医学院附属医院，广西 桂林 541001）
〔关键词〕 睡眠呼吸暂停低通气综合征； 动物模型 〔中图分类号〕 R563 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 09-1981-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 09. 106
1 模型动物的选择 在 SAHS 模型的研究中，研究者们已选用过大鼠、小鼠、
犬、猪、兔、猴、猫、羊等动物构建动物模型，其中以前四种居多。 对于狗、猪、猴等大动物常被用于实验性上气道阻塞，从解剖学 机制上模拟阻塞性 SAHS； 而小动物，如大鼠、小鼠，常被暴露于 低氧环境中从病理生理机制上模拟 SAHS 的低氧血症状态，慢 性间歇低氧大鼠模型已被许多国内外学者用于 SAHS 发病机
2 常见的 SAHS 动物模型制作技术 2. 1 人工无创模拟间歇低氧环境造模 由于 SAHS 最重要的 一个病理生理 特 点 是 夜 间 睡 眠 时 反 复 的 间 歇 性 低 氧、睡 眠 剥 夺、微觉醒〔4〕，所以目前大部分 SAHS 模型的建立都是采用这 一方法。这种造模方法常用的是 Wistar 大鼠、SD 大鼠、C57BL / 6J 小鼠、兔、猫等小型动物，多采用雄性〔5，6〕，这些动物也是其 他疾病动物模型所常用的，能够比较准确地重现所要研究的疾 病，易获得、饲养和管理，而且有足够长的生存时间供应用，足 够的大小供取标本。常用的方法是将动物放入氧舱〔6〕或戴上 面罩〔5〕，间歇灌注氮气、氧气或低氧混合气体。根据间歇低氧 时间的长短 可 粗 略 地 分 为“大 间 歇 ”和“小 间 歇 ”，也 可 根 据 舱 内压力分为“常压低氧”和“低压低氧”。 2. 1. 1 常压“小间歇”低氧造模 这是目前国内外比较常见 的造模方法。McGuire 等〔5〕在研究慢性间歇性窒息（ chronic in-
·1982·
中国老年学杂志 2012 年 5 月第 32 卷
termittent asphyxia，CIA） 时，利用膈肌和骨骼肌的收缩功能变化 在 SAHS 发病机制中的作用时，利用低氧混合气间歇性供大鼠 呼吸，建立大鼠 SAHS 模型。研究者将雄性 Wistar 大鼠随机分 为 CIA 组和对照组，所有大鼠被头罩包裹。CIA 组的大鼠头罩 内灌注 15 s 室内空气，接着灌注 15 s 100% 浓度的氮气，从而使 头罩内的最低血氧分压值在 55 ～ 65 mmHg 之间。这样 1 min 完成两个周期，每天持续 8 h，每周 5 d，持续 5 w 后完成模型建 立用于研究。为了模拟 SAHS 患者睡眠时低氧血症和高碳酸 血症，McGuire 对上述方法又做了改进，先向大鼠的头罩内灌注 15 s 氮气和二氧化碳的混合气体使氧浓度降至 6% ～ 8% ，而二 氧化碳浓度升至 10% ～ 14% ，随后灌注 15 s 室内空气使氧浓度 和二氧化碳浓度恢复正常。同样 1 min 完成两个周期，每天持 续 8 h，每周 5 d，持续 5 w，同时诱导出鼠咽部肌肉收缩能力和 肌纤维类型的变化，成功建立 SAHS 鼠模型。Almendros 等〔7〕 假设 SAHS 睡眠期间的反复间歇低氧导致了日间血压升高，将 大鼠在白天睡眠时置于睡眠舱内，舱内循环注入氮气，每次注 入氮气 12 s，每 30 s 一个循环，使每一循环舱内最低氧浓度达 3% ～ 5% ，每天 7 h，共 35 d，结果显示间歇低氧大鼠血压明显 升高。国内王璋等〔8〕对上述方法加以改进制作了常压低氧动 物舱，一般的做法是将 4 ～ 6 只动物放入一有机玻璃舱，然后用 压缩空气与混合气体在电磁阀控制下分别以2 L / min的流速输 入低氧舱，间隔 30 s，1 min 一个循环，每天 8 h 累计缺氧时间 12 w。舱内氧浓度由测氧仪检测，根据测氧仪检测结果提示： 舱内气体氧浓度（ FiO2 ） 在低氧气体输入后逐渐减低至 7. 4% ～ 7. 8% ，在此水平持续 5 ～ 7 s，然后随着空气的输入 FiO2 逐渐升 至 20% ～ 21% 。结果证实，所改进的间歇性缺氧模型是较理想 的 SAHS 动物模型，该模型稳定、稳定性好、设备相对简单，便 于长期研究； 并且可以通过调节氧浓度、缺氧-复氧循环间隔以 及每日间隔缺氧总时间等参数方便控制缺氧程度。目前国内 外学者大多模拟该方法制作大鼠、小鼠 SAHS 动物模型用于该 疾病的研究〔2，3〕。对于缺氧-复氧循环时间的安排，根据研究目 的的不同，多数循环设计为每隔30 ～ 90 s缺氧-复氧过程交替一 次，每个实验日间歇缺氧 1 ～ 8 h，缺氧累计时间 1 ～ 8 w 不等， 实验过程中动物吸入气的氧浓度，多在 5% ～ 10% 范围内。不 足之处在于此种模型并不存在真正的上气道阻塞，自然也就无 法模拟阻塞时胸内压力降低这种变化，而且实验中低氧的时间 段与动物的睡眠时间往往并不完全一致。因此，这种动物模型 只是比较适合于研究间歇低氧引起的病理生理改变，而不能完 全模拟 SAHS 病理生理状态。