多肽的化学合成知识讲解

（2）用叔丁氧羰基保护
t-Boc是常用的氨基保护基。 二叔丁基二碳酸酯与氨基酸作用，形成t-Boc-氨基酸，可 以有效地保护氨基； t-Boc基可以在温和的酸性条件下，以气态形式被除去。
O t-Butoxycarbonyl
(CH3)3COC-
简写BOC
在多肽中的应用
R
O
OR
H3N+-CH-OCO- (CH3)3COCCl-OH, 25oC (C H3)3COH CN -H --C CO- O
氨基酸
保护基团 None Pbf, Mtr, Pmc Trt, Mebh, Tmob OtBu, OAI° Trt, Acm°,tBu°,Stbu Trt, Mbh, Tmob OtBu, OAI° None Trt, Boc None None Boc, Aloco,Fmoc° None Boc None None tBu tBu Boc tBu none
应用价值小。
（2）混合酸酐法
• 氨基酸的羧基可以转化成酸酐； • 酸酐有两个亲电中心，在形成肽键时能够产生几乎等量的
R’-NH2
1、羧基活化法
• 羧基的羟基不是一个好离去的基团； • 羧基本身不是一个最好的酰基化剂； • 羧基的活化是将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物，提
高羧基的酰化能力。 • 叠氮法、混合酸酐法和活化脂法均是温和的方法，已经
被广泛应用于肽的合成
（1）酰氯法
• 最早使用的方法； • 氨基酸的酰氯容易与氨基作用形成肽键； • 由于反应过程中容易引起氨基酸消旋化，实际
常用氨基保护基的方法：酰化 最广泛应用的氨基保护基(PG)是叔丁氧甲酰基(t-Boc)
三苯甲基、对甲苯磺酰基、芴甲氧羰基（Fmoc)，可用 HBr/CH3COOH在室温下除去； 苄氧酰基（CBz），通过催化加氢或用金属钠在液氨中处理 除去；
（1）用芴甲氧羰基保护
Ｎ’－芴甲氧羰基（Fmoc）基团作为保护基的优点： Fmoc基团可被碱脱除 对酸稳定，用三氯乙酸较强酸处理不受影响； 仅用温和的碱处理，通过β-消除反应即可脱去，不需要三级胺 中和； Fmoc基团有特征性的紫外吸收，易于监测反应的进行，给使 用仪器自动化合成多肽带来许多方便。
多肽的化学合成
多肽的化学合成
• 多肽的化学合成，是按照设计的氨基酸顺序，通过定向形成 酰胺键方法得到目标多肽分子；
• 氨基酸之间形成酰胺键的反应相当复杂； • 要成功的合成具有特定氨基酸顺序的多肽，必须采用定向形
成酰胺键方法，即对暂时不参予形成酰胺键的氨基和羧基， 以及侧链活性基团进行保护。同时还要对羧基进行活化。
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2、羧基的保护
• 与氨基保护基比较，羧基保护基种类较少； • 一般以盐或酯的形式加以保护； • 常用的有钾盐、钠盐、三乙胺盐等； • 常用的酯类有：甲酯和乙酯、苄酯 、叔丁酯； • 叔丁酯是近年来最常用的羧基保护基。
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Ala(A) Arg(R) Asn(N) Asp(D) Cys(C) Gln(Q) Glu(E) Gly(G) His(H) Ile(I) Leu(L) Lys(K) Met(M) Orn(O) Phe(F) Pro(P) Ser(S) Thr(T) Trp(W) Tyr(Y) Val(V)
上保护基
NH2
O R O CH 3
CF3COOH
CH3CHCOOH(C H3)3CON CH - -CH NH - CH HC去O保O 护基
接肽（过程略）
RO CH 3 (C H3)3C++CO 2 + +NH 3CHCNH-CHCO
（３）用苄氧酰基（或称苯甲氧基甲酰氯）保护
C6H5CH2OH+COCl2（光气)
O CH2 O C Cl
Benzoxycarbonyl（简写Z）
Z在弱酸性条件下比较稳定，但在催化氢解条件 下容易被除去。产物也容易分离。
反应过程
+NH3CH2CO2-
O
OHale Waihona Puke Baidu
C6H5CH2OCCl
OH- 上保护基
C 6H 5C2O HC H C H -2 N C O O - H+
C 6H 5C2H O OC H C -H N 2C O Cl+NH3C接H肽2CO2-, OHOO
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实例：巯基的保护
巯基经常用苄基和对甲氧苄基，如下式苯甲基保护
C 6H 5C2C H+ l Z N H H C C H SC 2H O OR 上保护基
CH2SCH2C6H5 ZNHCHCOOR
Na, NH3(l)
去保护基
CH2SH ZNHCHCOOR 空气中氧化
CH 2S
SCH2
ZNHCHCOZ O NR HCHCOOR
3、侧链的保护
功能性基团
—— 胍基Guanidine N 酰胺amide 羧基carboxyl 疏基sulfhydryl 酰胺amide 羧基carboxyl
—— 咪唑imidazole
——
—— 氨基amino —— 氨基amino
——
—— 羟基hydroxyl 羟基hydroxyl 吲哚indole 苯基phenol 羟基hydroxyl
（一）氨基酸常用的保护方法
多肽合成必须解决下面四个问题
1.氨基保护 2. 羧基保护 3. 侧链保护 4. 接肽方法
保护基必须具备的条件
易在预定的部位引入，在接肽时能起保护作用； 在某特定的条件下，保护基很易除去； 引入和除去保护基时，分子中的其它部位
不会受到影响，特别是已接好的肽键。
1、氨基的保护
保护基可以在钠、液氨作用下除去。
（二）肽键的形成方法
具有游离氨基的组分称为氨基组分，具有游离羧基的组 分称为羧基组分。
肽键生成的原理是：将N-保护氨基酸或肽的羧基转化成 活化型的RCOX，使得羰基碳原子带有较强的正电性而有利 于氨基组分对它进行亲核反应生成肽键。
RCOOH—— RCO－X ——— RCONHR’＋ HX
H+
（1mol）
C 6 H 5 C2 O HC H C H 2 -C - N H N C H 2 C O OH
SOCl2
去保护基
H2 Pd/C
O C 6 H 5 C 3+ H C O 2 + H 3 N + C 2 C H N -H 2 CC -OH O
H+
[6 C H 5 C H 2 OC + 2 O H 3 N + C O 2 C H H -O ] O