14-涂家生-《中国药典》2010年版溶出度修订及其意义

人工空腹状态胃液
人工进食状态胃液
人工结肠液
FaSSIF配方
• • • • • • 胆酸钠 3 mM 卵磷脂 0.2 mM 马来酸 19.12 mM 氢氧化钠 34.8 mM 氯化钠 68.62 mM pH 6.5，渗透压摩尔浓度 180±10 mOsm/kg,缓冲容量10 mmol/L/pH，表面张 力 54.3mN/m
例 格列本脲片的溶出度方法
比较了参比制剂和供试制剂在不同介质中的溶出度，计算 了其差别因子和相似因子，见下表：
Low Quality (LQ): Sodium taurocholate (crude), egg lecithin (60%) High Quality (HQ): Sodium taurocholate (97% pure), egg phosphatidylcholine (99.1%) SIF: Simulated intestinal fluid as in USP 28 without pancreatin FaSSIF: Fasted state simulating intestinal fluid (with 3 mM Sodium taurocholate and 0.75 mM lecithin) BL-FaSSIF: Blank FaSSIF (same composition as above except without sodium taurocholate and lecithin.
某药物的粒径对溶出度的影响
建立溶出度方法的步骤：BCS II药物
• 先改变装置、搅拌速率研究对双层片的朝 向的影响，选择影响最小的情况； • 研究聚山梨酯80的浓度，以达到耐用的要 求； • 研究粒径的影响，以确保其灵敏度。
仪器、装置
Tween浓度的选择
双层片的朝向的影响
方法的灵敏度实验
不同阶段溶出度方法的要求
方法参数 介质 药物在介质中的溶解度 溶出度限度 溶出度检查法 水、吐温80溶液、十二烷基硫酸钠 溶液、其它 大于3倍全溶浓度 45分（30分、60分）>85% 研究性溶出 度试验 同左 最好同左 无
精密度
转速
前面时间点（于溶出量约10%） RSD<10%；后面时间点RSD<3%
进食状态人工肠液配方
研究性溶出度、标准溶出度方法的建 立过程
•早期开发阶段（临床前研究阶段、I期临床研 究）： 缺乏体内吸收数据，溶出度方法应采用体内相 关的介质进行试验，以便指导处方设计 •临床研究阶段和申报生产： 作为一个药品性能的指标已经订入标准 建立IVIVC的溶出度方法
研究性溶出度（临床前研究阶段、I 期临床阶段）
• 研究性溶出度试验：应研究食物影响，作 为处方筛选、工艺优化的依据，并对于 BCSI、II类仿制药物的临床豁免提供依据。 • 溶出度检查法：应充分反映药物制剂质量， 降低分析方法的影响。
溶出度（释放度）试验的要求
•应反映和区分因制剂质量差异（如崩解度、 API粒径、片剂的硬度等）而导致的体内吸收 的差异，应尽量反映IVIVC。 •方法的选择应能反映制剂溶出行为中能反映各 种影响因素，应减少分析方法的影响（使分析 方法的误差变最小）。
1、附录：
溶出度测定法 释放度测定法 缓释、控释和迟释制剂指导原则
2、正文 溶出度及释放度（不含肠溶制剂） 共439个 溶出度：419个 释放度：20个（不含肠溶制剂）
附录Ⅹ C 溶出度测定法
定义 第一法 篮法 第二法 桨法 第三法 小杯法 仪器装置、测定法、结果判定 溶出条件和注意事项
溶出度仪适用性及性能确认、溶出介质要求、胶囊壳干扰排 除
正文修订更合理
本版药典对大部分难溶性口服固体制剂进行了 筛选，除增加了大量品种的溶出度检查项外， 同时也修改了一部分原有的不合理的溶出度方 法，参数更合理。 如：非洛地平片 2005：三法（小杯法），转速100转/分 2010：二法（桨法），转速50转/分
三、药物研究中的溶出度试验
药物研究不同阶段中的溶出度试验
例 食物对双氯灭痛缓释微丸的影响
质量标准中的释放度结果
生物相关介质中的影响
四、存在问题和思考
存在问题
1、个别品种未能按附录的修订而在文字上作相 应修订。
（如：溶出介质量没有在品种中具体说明，右旋糖酐铁片 、 灰黄霉素片 、氢氯噻嗪片 等）
2、部分难溶性品种因建立溶出度测定方法的研 究还未成熟，未能收入药典中。 3、个别品种溶出度测定方法中的参数欠合理， 仍要继续完善。
• 用于筛选处方：应可以区分不同制剂在体 内吸收的情况，但同一处方应相对一致。 • 用于起草PMF（公开主控文件）：已经拥 有有限的人体PK数据，可以建立IVIVC，验 证方法的科学性。该溶出度方法能用于处 方的微调。
质量标准中溶出度方法
• 此时，药品的剂量、处方已经确定，需要 研究生产规模工艺过程中的变量对药品性 能的影响。 • 该方法应可以反映工艺参数的变化对药品 质量的影响、应可以反映稳定性试验中的 质量变化
介质的选择和要求
•介质pH应在 1.2 - 6.8范围内 (缓冲液的离子强度应与 药典一致) 。如注明人工肠液则pH 6.8 。一般不宜超 过 pH 8.0。 •人工胃液 (SGF)的pH 1.2 ，除特殊要求外，一般不加 酶。 •胶囊剂在溶出试验时因崩解迟缓导致溶出变化，可以 加入酶 (SGF加胃蛋白酶， SIF 加胰蛋白酶) 。 •不建议用水作为介质，因为水源的不同可以影响其 pH 、表面张力，药品中的API、辅料也可以改变之。 •水不溶性药物制剂的溶出可以加入表面活性剂如SLS, 但表面活性剂种类、量应进行研究 。
溶出度和崩解度
崩解：系指口服固体制剂在规定条件下 全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包 衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通 过筛网。 • 药品的崩解度到溶出度概念是历史的 进步。是从化学等效性到生物等效性 的重要节点。
溶出度（释放度）与体内相关性
胃排空
代谢
转运 溶出
吸收
二、中国药典2010年版溶出度概况
五、展望
加速国际接轨 扩大适用剂型 探索判定模式
谢谢！
谢谢！
50-100rpm
无
同左
溶液稳定性
专属性 耐用性
>48小时
可以反映制剂中粒径或晶型变化 以双层片为例，任一面朝上均应一 致
同左
同左 同左
研究性溶出度方法的选择
• 应选择生物相关性溶出度试验：例如BCSII 类药物的API粒径与生物利用度明确相关， 因此，溶出度应反映粒径的变化。 • 应考虑食物的影响：采用FDA推荐的介质。
格 列 苯 脲 片 在 不 同 介 质 中 的 溶 出 (representing duodenum, jejunum, ileum and colon, pH 6.0 to 7.5)
PK：模拟和实验结果
•Based on computer simulations, dissolution data from LQ-FaSSIF media with pH gradient, was best to predict in vivo plasma concentrations of test and reference tablets.
“溶出度”概念的内涵
溶出度：包涵热力学和动力学概念； 溶出度试验：包括理论研究、处方筛选和质量控 制。对于具体品种，应分为两个阶段：研究阶 段和标准化阶段。往往要绘制溶出曲线，计算 溶出度。 溶出度测定法：指法定的用于检测制剂质量的溶 出度检查法。 溶出曲线：是制剂的溶出度随时间变化的曲线。 往往是累计溶出度。
生物相关的介质
• • • • • • • 人工胃液 (with and without pepsin) 人工肠液 (with and without pancreatin) 人工空腹状态胃液 (FaSSGF) 人工进食状态胃液 (FeSSGF) 人工空腹状态肠液 (FeSSIF) 人工进食状态肠液(FeSSIF) 其它
附录溶出度测定法新增内容
1、文字上细化对仪器的要求； 2、增加准确量取溶出介质的量化要求； 3、增加准确取样时间的量化要求； 4、增加小杯法采用沉降篮的Hale Waihona Puke Baidu述。
附录溶出度测定法修订内容
1、定义上明确为是对“活性”药物的溶出度要求； 2、溶出介质量不在附录中明确； 2005：除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质 900ml，置各溶出杯内 2010：分别量取经脱气处理的溶出介质，置各溶出杯内 3、不再要求取样完成时间； 4、“溶出度仪的校正”改称为“溶出度仪的适用性及性 能确认试验”，同时“校正片”改称为“标准片”； 5、溶出介质脱气方法只作为“可采用”的方法； 6、不再要求除另有规定外的取样时间及限度； 7、不再在注意事项中强调每个溶出杯中仅允许投入1个单 元的供试品（测定法中已作明确）。
《中国药典》2010年版溶出度 修订及其意义
主要内容
一、溶出度的基本概念 二、溶出度测定法在中国药典中的沿革 三、中国药典2010年版溶出度概况 四、本版药典溶出度方法制订沿用的原则 五、存在问题和思考 六、展望
一、溶出度（释放度）及其地位
• 溶出度:系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制 剂在规定条件下溶出的速率和程度。 ——《中国药典》 2010年版 • 溶出度试验:是一种控制药物制剂质量的体外检测方法， 是以实验为基础，以溶解为理论，并用数学分析手段处理 溶出度试验数据，是研究固体制剂以及半固体制剂所含主 药的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺 等对制剂质量统一性的方法。 • 溶出度测定法:是将某种固体制剂的一定量分别置于溶出 度仪的转篮（或溶出杯）中，在37℃±0.5℃恒温下，在 规定的转速、溶出介质中依法操作，在规定的时间内取样 并测定其溶出量。——《中国药品检验标准操作规范》 2005年版