骨髓增殖性肿瘤

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• 常见体征
• 触诊脾肿大
CML诊断标准
• 临床表现 • 实验室检查
✓ 血常规:各阶段粒细胞增高,以中晚幼粒为主,嗜碱性粒细胞增 高
✓ 骨髓:各阶段粒细胞增高,以中晚幼粒为主,嗜碱性粒细胞增高 ✓ 细胞遗传学检查:Ph+ ✓ 分子水平检测:bcr/abl+ • 排除其它骨髓增殖性疾病
CML的诊断分期
完全CyR(CCyR) 部分CyR(PCyR) 次要CyR(mCyR) 微小CyR(miniCyR) 无CyR
分子学反应
主要分子学反应(MMR) 分子学反应MR4 分子学反应MR4.5 分子学反应MR5 分子学无法检测(UMRD)
Ph+细胞=0 Ph+细胞1%~35% Ph+细胞36%~65% Ph+细胞66%~95% Ph+细胞> 95%
• 立即中断服用伊马替尼,严密监测母亲疾病状况,必要时时采取白细 胞分离术(适用于妊娠全程)和/或干扰素α(妊娠3个月后)等治疗, 直至分娩。生产后,避免哺乳,尽早重新开始服用伊马替尼。
• 孕3个月以上者继续服用伊马替尼并继续妊娠,同时严密监测胎儿发 育情况,一旦发现可识别的异常则终止妊娠。
伊马替尼治疗中,男性患者配偶的妊娠
目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣,无论采取何种预后评估
方式,建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。
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Chin J Hematol,August 2016,Vol. 37,No.8
CML-CP患者初始诊疗流程图
依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物
成人
CML 慢性期
n 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者,可以采用生长因子与伊马替尼联合应用
伊马替尼非血液学不良反应的处理
腹泻 水肿
支持治疗 利尿,支持治疗
浆膜腔积液
利尿,支持治疗,减量、暂停或中断治疗 考虑超声心动图检测左室射血分数
胃肠道反应 餐中服药并饮一大杯水送下
肌肉痉挛 补钙,运动饮料
皮疹
局部或全身应用类固醇激素,药物减量、药物减量、中断用药 或停药
伊马替尼400mg每日1次 尼洛替尼300mg每日2次
定期随访
15 ChinJ Hematol,August2016,Vol.37,No.8
TKI一线治疗CML治疗反应评估
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治疗策略调整
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伊马替尼失败患者的药物治疗选择
耐药 不耐受
二代TKI*
选择尼洛替尼: n 存在 F317L/L、V299L、T315A突变 n 水钠潴留、胸腔积液、肺动脉高压、胸科病 史、免疫病史、出血事件、心脏疾病病史
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中华血液学杂志,2013年5月第34卷第5期,464-470
CML-CP治疗反应的定义
治疗反应
定义
血液学反应 完全血液学反应(CHR)
细胞遗传学反应(CyR)
PLT<450×109/L WBC<10×109/L
外周血中无髓性不成熟细胞,嗜碱粒细胞<0.05 无疾病的症状、体征 可触及的脾肿大已消失
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典型MPN的发病率
§ PV发病率最高,其次为ET,PMF发病率最低,约为0.4-0.6/10万(国内CML发病率 约为0.65/10万,急性白血病约为2.3/10万)。
§ PV和ET患者向MF转化的风险分别为每10年10%和4%
疾病
发病率(/10万人) 中位诊断年龄(岁) 1.2
1
PV
0.4-2.8
首次提出:
二线TKI 治疗CML-CP患者治疗反应评价标准
治疗 时间
3个月
最佳反应
细胞遗传学反应
分子学 反应 (BCRABL IS)
警告
细胞遗传学反应
-至少达mCyR
(Ph +细胞 ≤65%)
≤10% -未达mCyR (Ph +细胞66%~95%)
6个月
-至少达PCyR
(Ph + 细胞 ≤35%)
≥2级肝脏不良 反应
暂停用药直至症状恢复至≤1级,减量25%-33%(不少于300mg ) 重新开始治疗 评价其他可能具有肝毒性的药物,包括对乙酰氨基酚 可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验
伊马替尼治疗中,女性患者妊娠的处理
• 女性患者在伊马替尼治疗期间应该避怀孕和哺乳。发现意外妊娠后, 患者需要咨询医生,权衡药物对胎儿的潜在风险(特别是在妊娠的前 三个月内)和停药对母亲疾病的不利。
§ 治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常 (CCA/Ph+)
§ 进行性脾脏增大或白细胞计数增高。
急变期(BP) § 外周血或骨髓中原始细胞≥0.20;
(符合任何一 § 骨髓活检原始细胞集聚;
项)
§ 髓外原始细胞浸润
13 ChinJ Hematol,August2016,Vol.37,No.8
转为急性白血病; • 细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。
6
MPN的演化
Ann Rev PatholMech Dis.2016. 11:101–26.
共同的临床特点
• 一种或多种血细胞质或量的异常; • 脾肿大; • 出血倾向; • 血栓形成; • 髓外化生。
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慢性粒细胞白血病 (chronic myelocytic leukemia ,CML)
• 一般情况下,男性患者为使配偶受孕无需停药。 • 计划妊娠前,男女双方应首先除外影响受孕的男科或妇科疾病 • 但据报道,患者服用伊马替尼后精子数量明显减少。所以,对
于有生育意向的男性患者可在TKI治疗前冻存精子。
Bcr-ABL阴性的典型MPN
原发性骨髓纤维化(PMF) 真性红细胞增多症(PV) 原发性血小板增多症(ET)
3
骨髓增殖性肿瘤分类
2016 WHO Classification
WHO(2016) MPNs分类
骨髓增殖性肿瘤(MPNs)
BCR-ABL阳性
BCR-ABL阴性
慢性髓性白血病
• 真性红细胞增多 症(PV)
• 原发性血小板增 多症(ET)
• 原发性骨髓纤维 化 (MF)
✓ 早期PMF ✓ 显著PMF
ANC ≥ 1,000/mm3
和/或PLTs<50,000/mm3* 或PLTs ≥ 50,000/mm3
< 2周
ANC≥1,500/mm3 或PLTs≥75,000/mm3
继续停用伊马替尼
伊马替尼剂量减少25%-33% (不低于300mg/d)
继续伊马替尼 400mg/d治疗
*血小板计数<30,000/mm3应输注血小板;ANC=中性粒细胞绝对计数;PLTs=血小板计数
BCR-ABL1IS ≤ 0.1%(ABL1转录本>10000) BCR-ABL1IS ≤ 0.01%(ABL1转录本>10000) BCR-ABL1IS ≤ 0.0032%(ABL1转录本>32000) BCR-ABL1IS ≤0.001%(ABL1转录本>100000) 在可扩增ABL1转录本水平下无法检测到BCR-ABL1转录本
1%~10% > 0.1%
-无CHR -无任何CyR (Ph +细胞> 95%) -新发突变
-未达到mCyR (Ph +细胞> 65%) -新发突变
-未达到PCyR (Ph +细胞> 35%) -新发突变 -丧失CHR或CcyR或 PCyR或MMR -新发耐药性突变 -出现CCA/Ph +
> 10% > 10%
选择达沙替尼: n 存在 Y253H、E255K/V、F359C/V突变 n 胰腺炎、糖尿病、电解质紊乱
* 若为T315I突变,则选择allo-HSCT或临床试验
BaccaraniM, et al. 2009;27(35):6041-6051. NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2011.
骨髓增殖性肿瘤
Myeloproliferative eneoplasms , MPNs
1
骨髓增殖性肿瘤(MPN)
• 骨髓增殖性肿瘤(Myeloproliferative neoplasms, MPNs),旧称骨髓增 殖性疾病(Myeloproliferative diseases, MPDs),是一类干细胞克隆性 疾病,表现为骨髓增殖过多成熟细胞
分期
慢性期(CP)
§ 外周血或骨髓中原始细胞<0.10 § 未达到诊断加速期或急变期的标准
加速期(AP) (符合任何一
项)
§ 外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19
§ 外周血嗜碱粒细胞≥0.20
§ 与治疗不相关的持续血小板减少(PLT<100×109/L)或增高(PLT >1 000×109/L)
• 慢性中性粒细胞 白血病(CNL)
• 非特定的慢性嗜 酸性粒细胞白血 病
• MPN-未分类
Arber DA, et al. Blood. 2016;127(20):2391-405.
MPN共同特征
• 病变发生在多能造血干细胞; • 各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主,同时均有不同程度累
及其他造血细胞的表现; • 各病之间可共同存在或相互转化,最终进展为骨髓衰竭或
2008 WHO的MPN分类
• 慢性粒细胞白血病,BCR/ABL阳性(CML) • 真性红细胞增多症( PV) • 原发性血小板增多症(ET) • 原发性骨髓纤维化(PMF) • 慢性中性粒细胞白血病(CNL) • 慢性嗜酸性粒细胞白血病,非特指型(CEL,NOS) • 骨髓增殖性肿瘤,不能分类(MPN,U) • 肥大细胞增生症
12个月 -达CCyR
≤10%
-达mCyR但未达PCyR (Ph +细胞36%~65%)
-达到PCyR <1% (Ph +细胞1%~35%)
பைடு நூலகம்
任何时间 稳定或达到MMR
-CCA/Ph–(–7或7q–)
治疗失败
分子学反 (BCR -ABL IS)
细胞遗传学反应 分子学反应 (BCR-ABL IS)
>10%
症状体征:脾大情况 • 血常规 • 血生化
• HLA配型 • 骨髓穿刺及活检 • 骨髓评价 • 原始细胞比例 • 嗜碱粒细胞比例 • 细胞遗传学分析
• 分子遗传学分析
Ph染色体阴性 BCR-ABL融合基因阴性
Ph染色体阳性 BCR-ABL融合基因阳性
排除CML诊断
考虑治疗方案: 1. TKI 2. 造血干细胞移植 3. 临床试验
• 1951年美国血液学家William Dameshek(Blood杂志创始人)首先提出 MPDs。
• 2008年WHO为了突出此类疾病的肿瘤特征而重新命名为MPNs
1845
1879
1892
1934
1951
1960
2008
1. Vaquez H. Comp Rend Soc Biol. 1892;12:384-388. 2. Osler W. Am J Med Sci. 1903;126:187-192. 3. Heuck G. Arch Pathol Anat. 1879;78:475-496.
CML流行病学概况
• 年发病率在1-2/10万 • 发病中位年龄67岁 • 男多于女,女性似乎比男性有生存优势 • 无地域和种族差异 • CML占所有成人白血病15%;占所有儿童白血病5% • 中位生存时间4-6年
CML的临床表现
• ~40%患者无症状 • 常见症状
• 乏力,体重减轻 • 厌食, 腹胀
CML三大预后评分系统: 均以临床特征和血液学指标做为评分因素
积分系统
Sokal 积分 Euro 积分
EUTOS积分
公式
exp[0.011 6(年龄-43.4)]+0.034 5(脾脏大小-7.51) +0.188[(PLT/700)2-0.563]+0.0887(原始细胞-2.1)
0.666(当年龄≥50岁)+(0.042×脾脏大小)+1.0956 (当PLT≥1 500 ×109/L)+(0.058 4×原始细胞)+ 0.203 99(当嗜碱粒细胞>3%)+(0.041 3×嗜酸粒细胞) ×100
脾脏大小×4 + 嗜碱粒细胞×7
预后评估
低危<0.8 中危0.8~1.2 高危>1.2
低危≤780 中危781~1 480 高危>1 480
低危≤87 高危>87
注:PLT单位为×109/L,年龄单位为岁,脾脏大小单位为肋下厘米数,原始细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞为外周血分类百分数。 所有数据应当在任何慢性髓性白血病相关治疗开始前获得
注:IS:国际标准化
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Chin J Hematol,August 2016,Vol. 37,No.8
CML-CP伊马替尼血液学不良反应的处理
伊马替尼初始 400mg/d
ANC<1,000/mm3 和/或PLTs<50,000/mm3*
3-4级贫血 输注红细胞
停用伊马替尼
> 2周
> 2周
ANC<1,000/mm3
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