卵巢癌治疗研究进展_丁滨

卵巢癌治疗研究进展

丁　滨

[关键词]　卵巢癌;手术治疗;新辅助化疗;减瘤术 [中国图书分类号]　R711.75 [文献标识码]　A [文章编号]　1000-9736(2011)03-0237-03

卵巢癌发病率居妇科恶性肿瘤的第3位,然而其病死率却居首位。虽然手术和传统化疗、放疗技术均有所改进,但晚期卵巢癌患者长期生存率仍不超过20%。现就卵巢癌治疗研究进展综述如下。

1　手术治疗

1.1　早期卵巢癌　全面分期探查术(腹水、腹腔冲洗液细胞学检查或全面盆腹腔探查)是正确分期诊断的基础。早期卵巢癌的基本术式是全子宫双附件并大网膜切除。Ⅲb期以下的早期卵巢癌均应做腹膜后淋巴结清扫;对于早期或者低危的肿瘤如恶性生殖细胞肿瘤、交界性肿瘤、早期浸润性上皮癌等,患者希望保留生育功能的,可以考虑患侧附件切除,保留子宫和对侧附件,但应行广泛分期手术,以除外潜在的晚期肿瘤[1]。

1.2　中晚期卵巢癌　中晚期术式主要为肿瘤细胞减灭术(减瘤术)及中间减瘤术(或称间隔减瘤术)。晚期卵巢癌经积极手术切除后,残存肿瘤体积对生存质量至关重要,目前国际上统一将残存肿瘤≤1cm确定为理想的减瘤术。

2　化　疗

2.1　一线化疗方案　目前,铂类化合物被证明是治疗卵巢癌最有效的药物,紫杉醇联合卡铂基本上是一线化疗的标准方案。虽然紫杉醇联合铂类化疗,较环磷酰胺联合铂类化疗延长了中位生存期,但即使获得临床完全缓解,仍有50%～70%患者复发,且多在2年内复发。国内外进行了很多新的一线化疗方案的探讨,但至2009年,国外几项大规模Ⅲ期随机对照研究的总疗效相似。包括2009年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议报道的吉西他滨、紫杉醇和卡铂的三药联合方案,还有紫杉醇、铂类、多柔比星三药联合方案,均未证实其疗效优于紫杉醇和铂类联合方案,且三药方案增加了毒性反应。肿瘤学临床实践指南(NCCN,2009)还提及

作者单位:050082　河北石家庄,白求恩国际和平医院《临床误诊误治》杂志社(丁　滨)另外两个可供选择的一线化疗方案,分别为多西他赛(多西紫杉醇)腹腔化疗和多西他赛联合卡铂方案,实际亦为紫杉醇和铂类[1]。对于卵巢上皮癌患者,紫杉醇和卡铂联合化疗产生的严重神经毒性限制了其应用。为此,国外多个研究中心评价了多西他赛作为一线用药治疗卵巢上皮癌的价值。英国研究人员进行了一项多西他赛联合卡铂的大型Ⅲ期随机试验,结果显示该方案疗效与紫杉醇联合卡铂标准方案相当,且总体安全性和患者生活质量更好。另有报道,将多西他赛与不同铂类药物联合应用对比,并与紫杉醇联合铂类疗效比较,结果显示,多西他赛在防止癌症复发、提高患者生存率和改善患者生活质量方面均具有优势[2]。吉西他滨为嘧啶类抗肿瘤药物,康马飞等[3]综述近年相关文献,提示吉西他滨单药治疗对铂类敏感、耐药或抗拒的卵巢癌均有效;吉西他滨、铂类、紫杉醇三药联合疗效最好,可能成为治疗卵巢癌的标准方案。紫杉醇在水中溶解度很小,其注射剂采用聚氧乙基蓖麻油(EL)和无水乙醇作为助溶剂,EL在体内降解时引起组胺释放而产生变态反应,故解决紫杉醇的水溶性、提高其用药安全性引起了研究者的重视。脂质体作为抗肿瘤药物的载体,因能显著降低药物毒性反应,且容易实现肿瘤靶向等优点而备受关注。成海燕等[4]比较注射用紫杉醇酯质体(力扑素)与传统紫杉醇注射液治疗卵巢癌各50例,两组总有效率无显著差异,但脂质体组恶心、呕吐、皮疹、肌痛的发生率显著低于传统紫杉醇注射液。

2.2　腹腔化疗　2009版NCCN指南将腹腔化疗适应证定为残存肿瘤≤1cm的满意减瘤术Ⅲ期和Ⅱ期[1]。腹腔化疗几乎与卵巢上皮癌治疗方案研究同时开展,其特点:(1)卵巢上皮癌主要种植播散于盆腹腔,所以腹腔内灌注药物聚集于腹腔,较血药浓度高12～15倍,可使残存瘤灶直接暴露在更高浓度的抗肿瘤药物中;

(2)铂类、紫杉醇等对卵巢上皮癌有效的药物腹腔应用时无严重局部毒性反应。腹腔化疗与静脉化疗的疗效比较,一直是研究热点。李凯等[5]对晚期卵巢癌56例采用多西他赛全身化疗结合小剂量顺铂腹腔灌注,并同

步盆腔放疗,分别采取同步放化疗方案和放化疗续贯方案,随访3个月,同步放化疗组总有效率96.2%,放化疗续贯组总有效率90.0%;同步放疗方案总疗程较常规放疗后化疗方案缩短,CA125水平显著下降,且放射毒性反应无明显增加,无严重并发症发生。

2.3　新辅助化疗　晚期卵巢癌手术切除成功率较低时,可采取新辅助化疗,以缩小肿瘤负荷。有学者报道,CT提示前腹壁、结肠旁沟、盆腔腹膜厚度>4mm、大量腹水、CA125水平>500U/L,适合术前新辅助化疗。张蓉等[6]对晚期卵巢癌158例进行回顾性分析,结果显示,有、无新辅助化疗总中位生存时间分别为21.3个月和27.0个月(P>0.05),术后化疗<6个疗程与≥6个疗程,总中位生存时间分别为17个月与39个月(P<0.01)。提示术前新辅助化疗可提高手术满意减瘤率,但总生存期与常规手术组差异不显著。

2.4　巩固治疗　经标准减瘤术和化疗后获得临床完全缓解的卵巢癌患者,应继续巩固或维持治疗,还是停药观察,待复发后再给予二线化疗或其他治疗,目前仍存争议。巩固或维持治疗主要包括盆腹腔放疗、高剂量化疗、腹腔内应用放射性32P以及放射性核素标记的抗体等,或给予单药化疗、延长应用术后辅助化疗疗程、腹腔内化疗,采用激素类药物(如他莫昔芬)或免疫治疗(如干扰素)等。然而增加术后辅助化疗疗程,或更改化疗方案,均不能改善患者总的生存率。目前,惟一表明维持治疗有益的Ⅲ期随机对照研究为GOG/ SWOGl临床试验(GOG178),但因本研究提前结束,未能获得患者的总生存状况[7]。

2.5　复发治疗　复发性卵巢癌特别是难治性卵巢癌,治疗方法主要取决于患者初次缓解时间的长短及症状。研究表明,肿瘤对铂类的敏感度和无铂治疗间隔是影响二次治疗的主要因素,大多数复发性卵巢癌患者均不能从二次或多次减瘤术中受益。铂类耐药的复发性卵巢癌很少对以铂类为基础的二次治疗有效,因此,应选择作用机制不同的单药或联合化疗作为挽救治疗,如脂质体多柔比星、多西他赛、依托泊苷及托泊替康等,其有效率为10%～25%[7]。

3　其他治疗

3.1　靶向治疗　靶向治疗是基于肿瘤组织特征有别于正常组织,所给予的针对性治疗。与卵巢癌相关的Erb B受体主要为Erb B l(表皮生长因子受体,E GFR)和ErbB2(Her2/neu),其中以E GFR抑制药临床应用最广,目前进入Ⅱ期临床研究的治疗复发性卵巢癌的药物主要有吉非替尼、西妥昔单抗和曲妥珠单抗。一项Ⅱ期临床研究[8]显示,联合卡铂、紫杉醇治疗晚期卵巢癌,初步结果显示临床缓解率达86%。抗血管内皮生长因子(VEGF)及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗的重要进展。重组人源性抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗是第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物,其对卵巢癌的治疗研究已进行到Ⅱ期临床试验。早期Ⅱ期临床试验入选病例多为对铂类化疗耐药的顽固性或复发性卵巢癌患者,近期Micha临床试验的入选病例均是未接受过治疗的患者,临床反应率高达80%。国际妇科肿瘤协会(GOG)准备开展一项Ⅲ期临床试验(GOG218),该试验拟将贝伐单抗作为卵巢癌辅助疗法的一线治疗药物。随着Ⅱ期临床试验样本的增加及Ⅲ期临床试验的开展,贝伐单抗、卡铂、紫杉醇联合(PCB)方案可能成为卵巢癌一线化疗方案[9]。一项采用托泊替康联合沙利度胺和单用托泊替康治疗复发性卵巢上皮癌的前瞻性随机研究[10]显示,联合治疗可达到50%的缓解率,远高于单药方案20%的缓解率。来那度胺是一种新的4-氨基戊二酰亚胺沙利度胺类似物,药效比沙利度胺更强,且无沙利度胺的神经毒性和致畸作用,在复发和耐药卵巢癌患者Ⅰ、Ⅱa期研究中显示出较好的抗肿瘤效应。

3.2　基因治疗　有学者1990年进行了首例人体基因治疗试验,至今尚未取得重要突破,主要原因之一是缺乏安全而高效的活体内基因转运载体。目前,采用的基因治疗载体主要包括脂质体、反转录病毒和腺病毒载体系统。有研究使用脂质体对卵巢癌细胞系进行p53基因转染,并联合使用顺铂,显著抑制了癌细胞的增殖能力。另有报道指出,应用腺病毒介导的靶向自杀基因转染对卵巢癌耐药细胞株起到了特异性杀伤作用。基因治疗药物可单独给药,或采用与传统化疗联合应用方案,以对肿瘤细胞产生更好的杀伤效果[11]。近年国内外学者研究发现,超声微泡造影剂可作为新型的体内基因转染载体。1996年,Law rie等首次报道了体表超声联合微泡造影剂靶向介导反义寡核苷酸转染。此后,大量研究证实了超声介导的微泡破坏在体内外基因转染的有效性,使靶向基因转染成为可能。此后分别有研究证实,通过低频率和一定能量超声击碎造影剂微泡介导基因转染,可有效提高基因转染率;也有学者通过体外实验证实,适当浓度微泡联合超声辐照,可使外源基因在卵巢癌细胞中高效转染。超声微泡与RNAi技术相结合可能成为人类攻克卵巢癌的重要手段[12]。