ANCA相关性血管炎诊疗进展

以下情况要注意除外ANCA相关性血管炎
中老年，较重的全身炎症反应
–发热、乏力、体重下降
多系统受累
–肺、肾、关节肌肉、皮肤 –眼、耳、鼻、神经系统
肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血
美国1990年WG分类诊断标准
1 鼻/口腔炎，口腔溃疡，脓性/血性鼻分泌物 2 胸片示结节，固定性浸润或空洞 3 尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型 4 活检见动脉壁，动脉周围，或血管外部位有肉芽肿
病毒感染
药物
ANCA相关性血管炎
细菌感染
硅
气候
ANCA的定义和靶抗原
C-ANCA
P-ANCA
间接免疫荧光法 (IIF) 中性粒细胞呈胞质弥 中性粒细胞呈环绕细胞核
漫性分布的均匀的颗 周围的胞质亮染，，称之
粒样染色，称之为胞 为核周型ANCA
质型ANCA
（P-ANCA）
（C-ANCA）
靶抗原抗原特异性 蛋白酶3protinase 3，
欧洲14个小血管炎研究中心联合开展ANCA检测 评估
活动性ANCA相关性血管炎患者中ANCA的 阳性率(%)
疾病种类 MPA
WG
CSS
C-ANCA <20
>80
<10
P-ANCA > 70
<10
60
肾损害的表现
80%～90%韦格氏肉芽肿和显微性血管炎累及肾 脏
血尿、蛋白尿 急性肾衰竭
结节性动脉周围炎 PAN
伴变态反应的肉芽肿 提出血管炎分类 发现ANCA C-ANCA与Wegener 确定P-ANCA靶抗原（MPO） C-ANCA靶抗原为PR3 血管炎诊断标准 血管炎重新命名、分类
系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）
大血管 – 巨细胞（颞）动脉炎 – Takayasu动脉炎
髓过氧化物酶
酶联免疫吸附法
PR3
myeloperoxidase，MPO
(ELISA)
ANCA检测方法的应用
IIF联合ELISA检测，若cANCA合并抗PR3抗体阳性， pANCA合并抗MPO抗体阳性，则二者用于诊断原发 性小血管炎的特异性到达99%
ANCA可以作为诊断、指导治疗和监测病情活动、复 发的诊断血清学指标。
中血管 – 结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎） – Kawasaki 病
小血管 – 韦格纳肉芽肿病（Wegener’s granulomatosis, WG） – 变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS） – 显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA） – 过敏性紫癜 – 原发性冷球蛋白血症性血管炎 – 皮肤白细胞碎裂性血管炎
结构相似，有交叉反应，所以PTU引起的ANCA 相关小血管炎患者不适宜用甲亢平、他巴唑 等抗甲状腺药物替换
ANCA相关性血管炎的治疗
治疗原则 早期诊断、 早期联合治疗、 足够疗程
ANCA相关性血管炎的治疗
治疗包括三个阶段： 诱导缓解阶段、 维持治疗阶段 复发时治疗。
诱导缓解期的治疗
–可缓慢发生，可急骤进展 –多为非少尿性
免疫病理和电镜—微量或阴性 光镜
–肾小球：袢坏死和新月体性肾炎。
肺受累的表现
50％～90％患者肺部受累 咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难
胸片：阴影、结节、空洞、弥漫性肺泡毛
细血管炎
肺损害图
头颈部受累的表现
眼：巩膜炎、葡萄膜炎、视网膜炎，球后视神 经炎
出现血清ANCA，但仅少量 患者出现血管炎症状。甲巯 咪唑治疗仅0％～3.4％出现 ANCA。
PTU引起ANCA相关小血管炎 的诊断要点
从以下几个方面考虑: 有服用PTU的病史,停药后临床症状缓解,抗体滴度下
降; 有全身性表现:发热、乏力、体重下降;多脏器受累:
肾、肺、关节、肌肉、皮肤、血液; 组织活检:肾有肾小球毛细血管炎和肾小球毛细血管
植肾存活
血浆置换与激素冲击比较 （MEPEX研究）
血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重 病例的治疗作用机理最近已在MEPEX研究中确定，这 项研究对象是151名患有肾脏血管炎（大部分是 MPA），而且血清肌酐大于500μmol/L的患者。除常 规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接 受血浆置换60mL/kg×7次，或给予3天剂量的甲基泼 尼松龙15mg/kg。中期分析显示，3个月后，血浆置 换组69％的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而
在疾病活跃ANCA阳性的患者中，ANCA持续阴性可提 供安心――但不能保证――疾病是不活跃的。如果 疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。
在合并有ANCA试验阴性的临床静止期之后ANCA再次 变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。但不管怎样， 在ANCA返回和疾病活跃之间的短暂联系是少有的。
–儿童中3/4为女性 误漏诊严重
什么是 ANCA?
抗中性粒细胞胞浆抗体 （antineutrophil cytoplasmic antibodies）
是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自 身抗体，主要为IgG型。
ANCA如同抗核抗体谱一样，是一类自身抗体的总称， 其作用的抗原成分是中性粒细胞中的髓样颗粒蛋白。
※一般病情较重，当肾活检以急性病变为主， 采用MP+CTX“双冲击治疗”
MP(甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/次，每月一次，累计6-8g 间歇期用强的松30-50mg/d ※病情不太重的， 可用强的松 1mg/kg/d， 4-8周后减量 当强的松治疗10-14天时,口服CTX 2mg/kg/d共12周
（MPA）
变应性肉芽肿性 血管炎（CSS）
组织病理学
白细胞破碎性血管 炎、坏死性肉芽肿 性炎症（肾活检少
见）
白细胞破碎性血
管炎、无肉芽肿 性炎症
嗜酸性细胞侵润 和血管炎、肉芽 肿有嗜酸细胞性
坏死
耳、鼻、喉 鼻中隔穿孔、鞍鼻、
无
传导性及感音性耳
聋、声门下狭窄
过敏性鼻炎、鼻 息肉
哮喘
无
无
有
原发系统性小血管炎的鉴别
特异性免疫吸附
用髓过氧化物酶(MPO)附着的免疫吸附 柱清除MPO-ANCA，取得了较好的疗效。 ANCA水平显著降低，病情改善。
TNF拮抗剂
英利昔单抗已在ACTIVE试验中进行了前 瞻性研究。在这项研究中，对16例患有 急性疾病和16例患有慢性疾病的患者给 予英利昔单抗5mg/kg，分别在第0，2， 6，10周给药。在两组中，缓解率达到 88％，而且无类固醇的副作用。
ANCA试验的临床使用
在适当的临床使用情况下，AMCA血清阳性在提示诊断中非 常有用。
在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。 ANCA测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为50％ANCA
相关性血管炎患者中10％（依赖于特殊的疾病）也许会 ANCA阴性。
临床上未提示疾病活跃时，ANCA存在不能暗示需要 持续治疗。
耳：渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿 孔，外耳道溢液（脓）
鼻：鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉：咽鼓管炎，声门下狭窄
耳痛，呼吸困难，声音嘶哑
其他脏器受累
外周神经系统：多发性单神经炎、感觉过 敏、迟钝
关节肌肉痛 皮肤：皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道：食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎
ANCA相关性血管炎诊疗进展
海南省人民医院呼吸科 吴海洪
系统性血管炎历史
Kussmal，1866 Ferrari，1903 Churg-Struss，1951 Zeek,1952 Davies,1982 van der Woude,1985 Falk,Jennette,1985 Ludemann,1990 ARA,1990 Chapel Hill,1994
襻节段性纤维素样坏死,肺有肺泡毛细血管炎,皮肤 有白细胞碎裂性血管炎,毛细血管破坏出现皮疹; 可以发生多克隆自身免疫反应,产生识别多种靶抗原 的ANCA,也可同时产生ANA。
PTU诱发的ANCA相关血管炎治疗
首选治疗停用 PTU 内脏受累可应用免疫抑制治疗 PTU、甲亢平和他巴唑的杂环内都有硫代基团，
韦格纳肉芽肿 （WG）
显微镜下多血管 变应性肉芽肿性
炎
血管炎（CSS）
（MPA）
肾脏病变
大部分有肾损害， 近100％肾脏受累， 50％累及肾脏，
节段性坏死性肾 小球肾炎,免疫
坏死性肾小球肾炎 （50％为急进性肾 小球肾炎）早期急
病变轻
荧光阴性。
性肾功能衰竭
肺病病变 神经
80％肺部受累， 胸片示结节、空 洞、侵润病灶。
Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192
图1 原发性系统性血管炎的分类 注释: ANCA2抗中性粒细胞胞质抗体;MCLN:综合征- 黏膜皮肤淋巴结综合征
我国ANCA阳性小血管炎的特点
以pANCA/MPO-ANCA为主：70-80% 男女发病基本一致
静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49％（P =
0.02）。在1年随访期内，仍能观察到这一优势。
血浆置换疗法
一、适应症 合并抗GBM抗体 急性肾衰竭依赖透析 肺出血 二、方法 每次置换血浆2～4 L，每天1次，连续数
日后依情况改为隔日或数日1次。
d， 3～5 d为1个疗程，部分病人有效，但 价格昂贵。在合并感染、体弱、病重等 原因导致无法使用糖皮质激素和细胞毒 药物时可单用或合用
变应性肉芽肿性血管炎（CSS）
哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高＞10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理
–血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚 至肉芽肿形成
4/6阳性可诊断
丙硫氧嘧啶（PTU）诱发ANCA及小 血管炎
甲亢不合并ANCA PTU而不是MMI诱发ANCA 41％～64％服用PTU患者可
原发系统性小血管炎的鉴别
特征
韦格纳肉芽肿 显微镜下多血 变应性肉芽肿
（WG）
管炎
性血管炎
（MPA）
（CSS）
好发年龄
40-50岁
50-60岁
20-40岁
性别
男：女为2：1 男：女为2：1 男多于女
起病特点 慢性进行性 慢性进行性 慢性起病
原发系统性小血管炎的鉴别
韦格纳肉芽肿（WG） 显微镜下多血管 炎
炎
血管炎（CSS）
（MPA）
正常
轻度升高
90％显著增高， 大于白细胞总数
的10％
未治疗平均存活 5个月，早期治 疗可存活5年以
上
5年生存率30％
预后比较好
一般实验室检查
白细胞增多、血小板增高及与出血不相称的 贫血
血沉(ESR)升高、C反应蛋(CRP)增高 类风湿因子(RF)阳性、γ球蛋白升高 蛋白尿、血尿、血尿素氮升高、肌酐升高
维持期的治疗
※ 易于复发，因此其治疗不宜过早停药 ※可用硫唑嘌呤长期维持1-2年 ※或小剂量强的松联合硫唑嘌呤
其他治疗
※血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例3-4L/d连续7天; 同时给予强的松和CTX
※ 血浆吸附 ※特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4+细胞单抗) ※选择性的免疫抑制剂环孢素A（CsA）或骁悉 ※静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d） ※终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响移
偶见瓣膜病变
90％ c－ANCA阳 性，PR3>>MPO
罕见
70％的p－ANCA 阳性, MPO >> PR3
常有(冠状动脉 炎和心肌炎是 主要死因)、心 衰
p－ANCA阳性,
MPO > PR3
ANA
可阳性
可阳性
阴性
原发系统性小血管炎的鉴别
嗜酸细胞 预后
韦格纳肉芽肿 （WG）
显微镜下多血管 变应性肉芽肿性
性炎症
有2项阳性，即可诊断为WG
1990年美国PAN及MPA诊断标准
1 体重下降≥4kg 2 网状青斑 3 睾丸痛或压痛 4 肌痛、无力、腿肌压痛 5 单或多神经病变 6 舒张压≥90mmHg 7 血尿素氮或肌酐升高 8 血清HBV标记阳性 9 动脉造影异常 10 活检示中、小动脉炎症
10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）
50％肺病受累， 胸片示无特异性 的肺部侵润影或
小泡状侵润影
常见肺病受累， 胸片示一过性、 迁移性斑片状、
弥漫性阴影
10%血管炎性神 58%血管炎性神 78%血管炎性神
经病
经病
经病
原发系统性小血管炎的鉴别
韦格纳肉芽肿 （WG）
显微镜下多血管 炎
（MPA）
变应性肉芽肿 性血管炎（CSS）
心脏 与ANCA的关系