除菌过滤器完整性检测

Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
SIP具体操作流程 具体操作流程
顿 昕
误区八
只能用乙醇等有机溶剂检测疏水过 滤器的完整性?
顿 昕
Alcohol Testing Issues 采用酒精测试的问题
D LF
Buffer tank
顿 昕
过滤前完整性检测
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
储罐排空
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
④
顿 昕
误区一
①
是不是121度,30分钟后产品就能保证无菌, 是绝对安全的?
顿 昕
欣弗事件的启示
5
欣弗事件的最新进展
5 5
“企业未按批准的生产工艺进行生产，生产记录不完整” 检测项目-菌检—是否能够代表产品质量
5
反思
5 5 5 5
产品质量是企业的生命线 工艺及设备的变更 验证的重要性—从设计开始 记录的重要性
Water-Based Integrity Test Theory 用水作完整性测试的原理
顿 昕
误区七
灭菌后检测起泡点一定会破坏产品 的无菌?
顿 昕
第四代自动完整性测试仪
5
自动检测曲线 灭菌后在线检测 支持所有传统检方法 快速检测法可在八分钟内完成 紧凑设计 直观而亲切的操作界面
5
5
5
5
5
顿 昕
自动测试压力曲线
顿 昕
测试仪组成
排气阀
气动部件
测试数据处 理器
上游管线
进气阀
External Valve Array
顿 昕
误区四
滤器厂家已经做过完整性检测了,我们是不 滤器厂家已经做过完整性检测了 我们是不 是就不用做了? 是就不用做了
顿 昕
使用者为什么要检测完整性
无菌工艺及验证需要： 无菌工艺及验证需要：
确认正确的过滤孔径 检测O形环,垫圈,密封垫的泄漏 确认蒸汽和消毒锅灭菌后完整性
法规要求及贸易需要
出口认证（FDA，COS, EDMF) SDA检查
分类
测试名称
金标准
测试实施者
破坏性
细菌挑战测试
制造商
非破坏性
起泡点测试， 起泡点测试，扩散测试
制造商及使用者 制造商及使用者
顿 昕
什么可以用起泡点来代替挑战试验？ 什么可以用起泡点来代替挑战试验？
破坏性和非破坏性测试 两者必须建立关联
顿 昕
误区六
应该在灭菌前和除菌后做完整性测 试?
顿 昕
应该在灭菌前做完整性测试? 误区六 应该在灭菌前做完整性测试
5 5
5 5
Alcohol / Water mixtures are often used due to: 酒精/水的混合物使用经常会导致 酒精 水的混合物使用经常会导致 5 Cost成本高 5 Flammability有燃烧的危险 5 high diffusion高的扩散流 Secure areas and equipment needed需要可靠的区域及设备 需要可靠的区域及设备 Can be difficult to perform in-situ很难在线操作 很难在线操作 5 Some concerns with residual test solution remaining in filter holder / pipework after testing 5 在测试后 测试液体会残存在过滤器 管路中 在测试后,测试液体会残存在过滤器 测试液体会残存在过滤器/管路中 5 Residual solution should be removed before filter sterilization 顿 昕 5 灭菌前需要去除残存的液体
顿 昕
起泡点测试原理
起泡点可表达为: 起泡点可表达为 4 * k *y* cosθ BP = ----------------d 这里 k =形状校正因子 y = 表面张力 θ= 接触角 d = 孔径
压力
σ θ
P2 d Water
空气
顿 昕
手工测试起泡点的方法
冲洗
加压
增加压力直到连续起泡在下游出现
顿 昕
可最终灭菌注射剂工艺流程
澄清过滤 预过滤
除菌过滤
澄清过滤 预过滤
: 深层过滤膜
: 表面过滤膜
除菌过滤 : 绝对过滤膜 (0.45 µm) 或 (0.22 µm)
顿 昕
非最终灭菌注射剂工艺流程
预过滤 澄清过滤
培养基预过 滤及除菌过 滤
除菌过滤 顿 昕
过滤系统配置
深层膜
表面膜
除菌膜
进液
最终产品
智能核心
Integrity Testing Application
触摸液晶屏
Windows XP
On-board Computer
条形码接 口
数据记 录仪
维修接 口
打印机
40GB 硬盘
USB接口
条形码读写器
顿 昕
方式四：SIP及过滤流程
AF
开
Automatic integrity tester
关
空 气
----生产管理者，质量管理者
②
Integrity testing 完整性测试
----生产人员，生产管理者，质量管理者
过滤工艺 八大误区
③
Filtration procedure 过滤器使用程序 ----生产人员，生产管理者 Filtration validation 过滤工艺验证
-----生产管理者，质量管理者
顿 昕
误区三 是不是0.2um的过滤器就能除菌? 是不是除菌的过滤器一定是0.2um?
顿 昕
Filter Materials – Hydrophilic 过滤材质—亲水性 过滤材质 亲水性
5
“Water Loving”亲水 亲水
5
Cellulosic materials
纤维素材料
5
Polycarbonate with additives (i.e. PVPP), Modified polysulfone, Nylon, Modified polyvinylidene fluoride (PVDF)
顿 昕 bill_dun@millipore.com
卫生部北京生物制品研究所 瑞德合通药业有限公司 爱德药业(北京 有限公司 爱德药业 北京)有限公司 北京 Millipore(中国 有限公司 中国)有限公司 中国 工艺员 质量部主任 总工程师 工艺开发与验证专员
Agenda 目录
①
Filter introduction 过滤器介绍
顿 昕
扩散流检测原理
5
不适合面积的过滤器 将压力保持在气泡点的80%左右来 检测扩散流
5
施 加 压 力
5
温度对扩散流有较大影响
L P1 Air
P
A
σ θ
P2 d Wate r
L
P0
顿 昕
手工扩散流测试方法
上游压力
压缩空气
下游监测气流速度
顿 昕
误区五
是不是起泡点合格的过滤器就是安 全的?
顿 昕
法规中认可的两类完整性测试方法
2
吹气
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
过滤器润湿
Air
AF Automatic integrity tester
P S N
D
W FI
ห้องสมุดไป่ตู้
2
D
Mixing tank VF
聚碳化合物
5
Applications应用 应用
5
Filtration and sterile filtration of aqueous or aqueous
水相的过滤
顿 昕
Filter Materials – Hydrophobic 过滤材质—疏水性 过滤材质 疏水性
5
“Water hating”恨水 恨水 5 Not spontaneously wet with water. 5 Water can remain or be “tricked” to enter filter水被截流或巧妙进入膜
顿 昕
过滤的分类
反渗透 纳 滤
超 滤 微 滤 顿 昕
粒子过 滤
常见
过滤流向 垂直流向
切向流
膜表面
顿 昕
误区二
超滤可以作为除菌过滤? 除菌过滤可以去除注射剂中的热源?
顿 昕
如何用超滤去除热源？ 如何用超滤去除热源？
热源的存在形式(在水中可逆聚集的脂多糖形式)
存在形式 大小 小泡 0.1um左右 微团 20-70nm*37nm 分子量 300k－1000k. 杆状,或盘状 促进物质 存在Ca,Mg 离子等 不存在Ca,Mg 离子, 含有 EDTA等 脱氢胆酸盐 等洗涤剂等 单元 10k－20k
气
氮
纯 蒸 汽
注 射 用 水
AF:空气滤器 空气滤器
D
LF: 液体滤器 VF: 呼吸器 D: 排泄 Sight glass
洁净室
VF
混合罐
D LF
操作间
D 储罐
顿 昕
蒸汽灭菌
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
引入产品
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
产品过滤
Air
AF Automatic integrity tester
澄清 (Millistak+ or Polygard 0.2um)
预过滤 (Milligard or Polysep-II 0.2um)
顿 昕
最终 (Durapore 0.22 or 0.45 µm)
什么是除菌级过滤器？ 什么是除菌级过滤器？
5 5
Defined by ASTM F838-83 (1993) 给出定义 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌级过滤器是指符合以下标准的过滤器：用每平方 厘米107CFu的缺陷性假单胞菌进行挑战这一滤器， 下游液体无菌。
5
Applications应用 应用 5 Solvent, acid, base, and chemical filtration溶剂,酸,碱和化学品过 滤 5 Tank/Equipment vents, process gas, fermentation inlet/exhaust filters 罐/设备呼吸器,工艺用气,发酵进气/废气过 滤（滤器必须干燥）
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
过滤后注射用水冲洗
Air
AF Automatic integrity tester
W FI P S N
D Mixing tank VF D LF D Buffer tank 顿 昕
2
过滤后完整性检测
灭菌前？
5
5
灭菌后，过滤前使用前？
5
过滤后？
顿 昕
应该在什么时候做完整性测试? 应该在什么时候做完整性测试
顿 昕
什么时候检测完整性？ 什么时候检测完整性？
FDA对无菌过滤工艺的指南 对无菌过滤工艺的指南 滤器应在过滤前，即组装好后， 正常情况下, 滤器应在过滤前，即组装好后，且灭菌后执行完整性检 测. 非常重要的是:在过滤后对滤器进行完整性检测,从而查看滤器是否泄 漏和膜已破损. PDA技术报告 号 技术报告26号 技术报告 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行GMP的要求 过滤前后的常规性完整性检测是现行 的要求. 一般认为过滤前后的常规性完整性检测是现行 的要求 EU GMP 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行 使用前和使用后立即执行,例 对于已灭菌的滤器的完整性检测应该在使用前和使用后立即执行 例 如泡点，扩散流及压力保持试验. 如泡点，扩散流及压力保持试验 中国GMP 中国 滤器在使用后以及在使用前 应有书面的完整性试验纪录。 使用后以及在使用前， 滤器在使用后以及在使用前，应有书面的完整性试验纪录。这需要使 用一些实验设备， 起泡点试验仪。此外， 用一些实验设备，如：起泡点试验仪。此外，对于一定给定体积的 液体，方法验证时应确定出标准时间的压差。 液体，方法验证时应确定出标准时间的压差。如果时间和压差有所 变化则应作记录并调查其原因。 变化则应作记录并调查其原因。