浅谈心力衰竭中心脏能量代谢作用

浅谈心力衰竭中心脏能量代谢作用

根据心力衰竭的严重程度，衰竭的心脏中的ATP含量比正常心脏低约30-40％，其有活力的

磷酸肌酸（PCr）的缓冲力也会下降。心力衰竭患者心脏中PCr / ATP比率会降低，并与纽约

心脏协会功能分级相关，可用来预测这些患者的预后。衰竭的心脏中这种能量缺失在一定程

度上是由于能量底物使用的改变，尽管它也与线粒体中的电子传递链中的缺陷以及通过肌酸

激酶系统使ATP的转移和利用受损有关。

值得注意的是，在不同的病因、病程和疾病的进展阶段，心脏底物利用的改变是不一样的。

然而，普遍认为晚期或终末期阶段的HF患者脂肪酸氧化率显著降低，而早期阶段的HF患者

脂肪酸氧化率正常或轻度升高。事实上，无症状的肥厚型心肌病患者具有正常的脂肪酸氧化率，而在稳定的心力衰竭患者中可见较高的心肌脂肪酸氧化率。另一方面，在严重心力衰竭

患者中可见心肌脂肪酸氧化减少和葡萄糖利用率增加，如严重扩张型心肌病患者。

来自心力衰竭动物模型的数据通常与临床所见一致。使用犬起搏诱导的心力衰竭模型的研究

显示，左心室舒张末期压力急剧升高时底物从脂肪酸氧化向葡萄糖代谢转变。继发于大鼠横

向主动脉缩窄的压力超负荷引起的心力衰竭显示脂肪酸氧化、葡萄糖氧化和呼吸作用第3阶

段减少。这些数据提出了两个心肌代谢紊乱的概念。一个是能量饥饿，即导致能量底物代谢

和ATP产量的不足。另一个概念是能源效率低下，即由于通过能量底物改变不充分时的等效

机械做功使ATP利用率下降。有趣的是，最近对梗塞后心脏衰竭的小鼠的研究显示心脏ATP

产量减少了25％，这不足以说明心脏做功减少46％，伴随着由于错配的糖酵解和葡萄糖氧

化引起的较高的质子产量。在压力超负荷诱导的心力衰竭小鼠的心脏中也观察到糖酵解及葡

萄糖氧化速率之间的解偶联。由于脂肪酸是比葡萄糖低的燃料源，因此这种从脂肪酸氧化到

糖酵解的代谢转变和葡萄糖氧化作用被认为是降低氧化代谢的适应性反应。

二、心力衰竭中脂肪酸氧化转录调控的改变

心力衰竭晚期阶段的脂肪酸氧化降低似乎是由一系列代谢酶转录中向下调节的中介，而不是

通过脂肪酸氧化酶的特异性抑制或葡萄糖代谢的增强引起。来自人类心脏移植受者的左心室

组织显示脂肪酸氧化酶的基因表达下调，包括长链酰基辅酶A脱氢酶和中链酰基辅酶A脱氢酶。与供体心脏相比，严重心力衰竭患者的左心室活检的组织中也观察到心脏PPARα的表达

显著降低。此外，DNA微阵列数据显示，PGC-1a以及其调节伴侣的下游靶基因的子集在衰竭

的心脏中下调，并且这些改变与LVEF减少有关。脂肪酸氧化相关基因的下调是一个潜在机制，其可能是由位于这些基因的启动子区域中的PPARα/RXRα/ PGC-1a复合物形成的破坏引起的。因为在高血压诱导的肥大大鼠的左心室组织中显示出PPARα/RXRα显著下调。

三、心力衰竭中代谢酶的翻译后修饰

最近，转录组学和代谢组学谱之间的比较分析中已经提出在线粒体能量代谢方面代偿性肥厚

性心力衰竭和生理性肥厚性心力衰竭之间有显著差异性。这一结果表明翻译后调节对心力衰

竭早期阶段的代谢起关键作用。非组蛋白的赖氨酸乙酰化作用是一种新型的翻译后修饰，最

近已被确定为一种参与控制细胞代谢的重要机制。蛋白质组学分析显示大多数代谢酶发生乙

酰化后可以直接调节酶的活性或稳定性。Zhao等人的研究表明，像烯酰CoA水合酶和β-HAD

的β-氧化酶具有四个乙酰化赖氨酸残基，添加脂肪酸后提高了乙酰化的水平和活性，分别为1.7和1.3倍。此外，我们已经证明PDH的乙酰化作用与其在血管紧张素II诱导的肥厚心肌

中的活性降低有关。这种赖氨酸乙酰化作用是乙酰转移酶和脱乙酰酶不同家族介导的可逆反应。去乙酰化酶（SIRTs）是NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，已被证明是调节能量代谢

的关键酶。已经鉴定了7种不同的SIRTs同系物（SIRT1-7），其具有专属于其亚细胞定位的

特定生物学功能。SIRT1主要存在于细胞核中，在抗逆性、细胞凋亡、炎症和细胞代谢中扮

演不同的角色。SIRT3仅存在线粒体中，它的靶点包括脂肪酸氧化、葡萄糖氧化、TCA循环和电子传递链时的酶。SIRT1和SIRT3是在心血管疾病中普遍研究的去乙酰化酶。然而到目前为

止，无论心脏有无肥大，在肥胖和胰岛素抵抗情况下关于SIRTs对心脏能量代谢的影响的证据仍有限。

我们最近证明，SIRT3表达下调与脂肪酸β氧化酶（如LCAD和B-HAD）乙酰化增加有关，并且这导致高脂饮食诱导的肥胖小鼠的所有酶活性以及心肌脂肪酸氧化速率增强。此外，给予腹主动脉缩窄（AAC）的小鼠高脂饮食，肥胖和心力衰竭叠加发生，会导致LCAD乙酰化作用增强，并使脂肪酸氧化速率增加。这种脂肪酸氧化酶的乙酰化激活似乎与通常认可的概念不一致，即脂肪酸氧化酶的乙酰化可抑制脂肪酸氧化速率。然而，为了支持我们的观点，Zhao 等人已经证明脂肪酸氧化酶的赖氨酸乙酰化可导致心肌细胞酶活化。此外，SIRT3蛋白水平的下降导致PDH的高度乙酰化作用及失活，并导致血管紧张素II诱导的肥大心肌产生胰岛素抵抗。

通过SIRT3的线粒体蛋白去乙酰化作用是由像1 (GCN5L1)一样的氨基酸合成酶一般作用的反调控来控制的，最近它被认为是一种线粒体乙酰转移酶。事实上，研究显示肥胖的心力衰竭的小鼠GCN5L1表达增加，有助于脂肪酸β氧化酶的高度乙酰化。因此，SIRT3和GCN5L1的相互作用可能归因于心力衰竭中关键酶发生乙酰化。有趣的是，由高脂饮食和AAC诱导的肥胖的心力衰竭小鼠也表现出SIRT1表达下降，其可引起FOXO1的乙酰化及失活，并可通过抑制萎缩相关性泛素连接酶促进心脏肥大。研究证明FOXO1或FOXO3的表达可抑制心肌细胞中血管紧张素II诱导的心脏肥大。此外，SIRT1被报道可刺激FOXO1的转录活性，通过抑制氧化应激来保护心脏免受缺血再灌注损伤。总的来说，这些结果表明SIRT1或SIRT3的表达下调有助于心力衰竭和肥胖患者的心脏肥大和代谢改变。