难治性支原体肺炎的临床诊治

难治性肺炎支原体肺炎的临床诊治

上海交通大学附属儿童医院呼吸科（200040） 董晓艳

肺炎支原体(mycoplamsa pneumoniae,MP) 感染在社区获得性呼吸道感染占有重要的病原学地位，在日本进行一项前瞻性研究显示肺炎支原体肺炎占大年龄

儿童肺炎40% [1]。MP 可以引起上下呼吸道感染，病程大部分呈亚急性、渐进性，

可持续1个月以上。开始有咽痛，一旦感染波及气管、支气管、细支气管，就可能出现顽固难愈的咳嗽、持续干咳或少痰，影响患儿睡眠，可以引起喘息，发热并不明显或仅低热。5％（3％～10％）MP 感染是严重的，例如引起肺炎等，有肺部大片状阴影、肺部的实变、胸腔积液，由于粘液阻塞而导致的肺不张和闭塞性细支气管炎等，出现有呼吸困难、气急、喘息等，一些危重儿还可出现ARDS 。混合其他病原感染者、免疫缺陷或药物性免疫抑制患儿、唐氏综合征和镰状细胞性贫血患儿以及有心肺功能障碍者MP 肺炎往往较重。要注意： 5～15y 儿童最易发生MP 肺炎。

随着支原体肺炎发病率不断上升中，它的治疗和预后一直是临床医生所关注的。在亚洲，首先出现了有关难治性肺炎支原体肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia ，RMPP ） 的报道，而且发生的病例有不断增加的趋势。在临床治疗中，对于这一类型的肺炎支原体肺炎，一些学者也提出了各自的意见，但就目前来讲尚未形成共识。以下，就RMPP 我们来做一阐述，希望从中能得到一些启示。

一、难治性支原体肺炎的定义

近年，国内外杂志上均使用难治性肺炎支原体肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia ）这一名称，其尚无统一确切定义日本学者提出难治性肺炎支原体肺炎（RMPP ）的定义为肺炎支原体肺炎的患儿在大环内酯类抗生素治疗

一周后，发热和影像学表现仍持续恶化。[2] 目前国内临床基本达到共识为（1）

大环内酯类抗生素治疗效果不佳（正规应用大环内酯类抗生素1周左右，患儿病情仍未见好转）;(2)患儿合并肺外多系统并发症，病情重（除严重肺部病变外还伴有肺外多系统损害）；（3）病程较长（一般可>3~4周），甚至迁延不愈，而且其中相当一部分是重症支原体肺炎。

[3]

按照以上难治性肺炎支原体肺炎的定义中有相当一部分是重症MP 肺炎。对“难治”者要重新审核MP 肺炎的诊断，除外其他病原体引起的肺炎包括肺结核，除外非感染性肺部疾患。确定MP 肺炎者要考虑存在支原体血症；要考虑存在全身炎性反应综合征或自身免疫反应；要考虑合并其他病原微生物感染，包括病毒、细菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等感染；要根据PK/PD 原则审视现行治疗的合理性，包括选用抗生素、其剂量、每日用药次数、患儿依从性和疗程等；最后，要警惕MP 对大环内酯类抗生素的耐药。

二、难治性肺炎支原体肺炎的发病机制：

由于MP 感染引起的病理变化是病原体本身及其激发的免疫炎性反应共同作用所致, 故目前对难治性肺炎支原体的发病机制理解，主要认为与免疫反应有关，此外也与对大环内酯类的耐药和混合感染等有密切联系。

（一）炎性反应及炎性因子作用

肺炎支原体肺炎的发病机制中细胞免疫反应是很重要的一个因素，其中有TNF-α、IFN-γ,IL-4、IL-6、IL-8等多种细胞因子参与。这些细胞因子可以加重疾病的发生和发展，引起了机体进一步损害。Tanaka 等证实血清IL-18水平在重症支原体肺炎要高于轻症的患者，它与肺叶受损的范围相关，而且IL-18

能促进TH1介导的细胞因子的反应。[4]肺炎支原体通过P1粘附蛋白和辅助蛋白

对气道上皮的粘附。[5-7]随后，出现巨噬细胞炎症反应。感染了肺炎支原体的人肺上皮细胞可引起IL-8的表达，而IL-8是中性粒细胞、单核细胞和T 淋巴细

胞的有效化学引物和活化剂。[8、9]总的来说，IL-8和IL-18的显著增加，IFN-

γ诱导增多和1型细胞因子反应促进与儿童和成人的肺炎支原体肺炎严重度是

密切相关的。[10-12]而且当发现IL-8 和TNF-α 是发生肺炎支原体肺炎后导致

肺部纤维化形成的重要因素之一时， 临床上有学者提出： 在疾病早期应用抗IL-8 和抗TNF-α 的单克隆抗体治疗肺炎支原体肺炎， 以期能减轻肺部炎症损伤 。[13、14]

（二）支原体耐药机制

在难治性肺炎支原体感染中,支原体的耐药是一个不容忽视的重要方面。其中包括基因的突变以及大环内酯类外排基因的出现。

1．基因突变

Matsuoka 等[15]报告2000年～2003年日本3个地区76株MP ，有13株对大环内酯类耐药，其中12株红霉素MIC ≥256mg/L ，1株8mg/L 。作者利用PCR 技术和限制性片段长度多态性分析（RFLP ）提示10株在23SrRNA 中心环的2063位点有A 到G 突变，1株A 到C 突变，1株2064位点上A 到G 突变，另1株为2617位点上C 到G 突变。突变限于V 区，未涉及Ⅱ区和核糖体L4、L22。国内近年也有类似报告，北京辛德莉[16]等报告50株临床分离的MP 中46株（92%）体外对大环内酯类耐药，耐药机理是23SrRNA 的2063位点和2064位点突变所致。

上海刘杨等[17]报道2005年至2008年间，102株临床分离MP 中83株（81.4%）

体外对红霉素耐药（MIC>128mg/L ），其对阿奇霉素、克拉霉素也耐药。耐药机理均是23SrRNA 基因2063位点A 到G 突变，用RFLP 提示87%是RFLP Ⅰ型，13%为Ⅱ型。如何评价这种耐药的临床影响，Bebear 等[18]认为：红霉素、阿奇霉素选择作用于23SrRNA 的第2、第3通路，虽然点突变发生极早，但依然有活性。相反，交沙霉素和克林霉素突变较晚，但可导致完全丧失活性，而泰利霉素需3个位点突变才产生耐药。作者认为红霉素、阿奇霉素对体外试验耐药MP 感染，临床治疗仍可以有效。我们要关注MP 耐药的问题、提倡足量足疗程的抗MP 治疗。MP 全身感染尤其在免疫功能低下者或治疗失败者，应该争取作MP 药敏检测。

2．大环内酯类外排基因

目前大环内酯类抗生素耐药机制研究的热点是大环内酯类外排基因。大环内酯类外排基因（mef ）编码的产物是一种外排泵，能以大环内酯类抗生素为底物，通过消耗能量将药物排除菌体外，从而降低细菌对药物的敏感性。目前发现主要是mefA 和mefE 基因。常见的耐药表型分为M 型耐药（即对14和15元环大环内酯类耐药，而对16元环大环内酯类、林可霉素和链阳性菌素敏感）、ML 型耐药（对14、15、16元环大环内酯类和林可霉素耐药，对链阳性菌素敏感）MS 型耐药（对14、15元环大环内酯类及链阳菌素耐药，而对16元环大环内酯类及林可霉素敏感）和MSL 耐药（对上述抗生素均耐药）。研究表明，mefA 外排泵的特异性底物是14元环（红霉素、克拉霉素）和15元环（阿奇霉素）。[19、20]

所以在诊治“难治性肺炎支原体肺炎”时，要注意到大环内酯类抗生素的耐