青蒿素在合成生物学中的研究进展-补充资料
青蒿素生物合成研究进展综述
青蒿素类化合物的合成及其生物活性研究
青蒿素类化合物的合成及其生物活性研究青蒿素，是一种来自植物青蒿中的天然产物，具有治疗疟疾的功效。
在20世纪70年代，中国科学家屠呦呦首次从中提取出青蒿素，为疟疾的治疗开辟了新的途径。
随着近年来药物研究的深入，青蒿素及其衍生物也引起了越来越多的关注，成为治疗多种疾病的前沿研究领域之一。
本文主要介绍青蒿素类化合物的合成及其生物活性研究。
青蒿素类化合物的合成研究青蒿素的药效作用是由其含有的内酯环、大环和过渡金属等多种结构单元共同作用所致。
由于青蒿素的天然来源极为有限，因此合成青蒿素类化合物成为了研究的焦点之一。
近年来，科学家们在合成青蒿素及其衍生物方面取得了重大进展。
1.1 外消旋青蒿素的不对称合成研究外消旋青蒿素是一种含有两个手性中心的化合物，如何实现其对映异构体的选择合成是一个难点。
研究表明，通过使用手性催化剂或手性辅助剂等手段，可以实现对青蒿素对映异构体的选择合成。
例如，有学者使用氨基醇作为手性辅助剂，在对应的氧化反应中合成了具有高对映选择性的青蒿素衍生物。
1.2 单端基的青蒿素类化合物的合成研究单端基的青蒿素衍生物通常指在中环上引入一个含有反式-亲核芳香取代反应活性的单端基基团。
其主要药理作用也是通过识别阴性药物靶标来发挥作用。
近年来，研究显示，使用磺酰胺基团或其他亲核基团可以有效引入单端基，实现对青蒿素类化合物的不对称合成。
青蒿素类化合物的生物活性研究青蒿素及其衍生物不仅具有治疗疟疾的功效，还可以用于治疗多种疾病，如艾滋病、癌症、系统性红斑狼疮等。
下面我们将介绍青蒿素类化合物在不同领域中的生物活性研究进展。
2.1 抗癌作用青蒿素类化合物在抗癌领域中的应用研究非常广泛。
研究表明，青蒿素类化合物具有广谱的抗肿瘤效应，可以抑制多种癌细胞的生长和增殖。
此外，青蒿素类化合物还可通过诱导癌细胞凋亡、调节基因表达和代谢等多种方式发挥作用。
2.2 免疫抗病毒作用青蒿素及其衍生物在治疗艾滋病等病毒感染方面也具有较好的疗效。
--3青蒿素生物合成与基因工程研究进展_刘万宏
·综述·青蒿素生物合成与基因工程研究进展刘万宏1, 3，黄玺2，张巧卓31. 重庆科技学院化学化工学院，重庆 4013312. 西南药业股份有限公司，重庆 4000383. 西南大学生命科学学院，重庆 400715摘要：青蒿素因其在植物中的量很低并不能满足患者需求，提高青蒿中青蒿素的量是植物次生代谢研究领域的热点之一。
综述了青蒿素生物合成途径的相关酶与基因，青蒿素生物合成的部位及特异性基因表达研究，植物激素和诱导子对青蒿素生物合成的影响，以及利用基因工程对青蒿进行遗传改良；提出了基因工程技术是提高青蒿素的理想途径之一。
关键词：青蒿；青蒿素；生物合成；基因工程；诱导子中图分类号：R282.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)01 - 0101 - 07DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.01.019Advances in studies on biosynthesis and genetic engineering of artemisininLIU Wan-hong1, 3, HUANG Xi2, ZHANG Qiao-zhuo31. School of Chemistry and Chemical Engineering, Chongqing University of Science and Technology, Chongqing 401331, China2. Southwest Pharmaceutical Co., Ltd., Chongqing 400038, China3. School of Life Science, Southwest University, Chongqing 400715, ChinaKey words:Artemisia annua L.; artemisinin; biosynthesis; genetic engineering; elicitor疟疾是一种严重的流行性疾病，世界卫生组织估计每年至少有380万人感染疟疾，尤其在发展中国家，每年超过100万人因患疟疾而死亡[1]。
青蒿素生物合成分子机制及调控研究进展
青蒿素生物合成分子机制及调控研究进展以青蒿素为基础的联合用药是疟疾特别是恶性疟现有的首选、最佳疗法，青蒿素类药物需求巨大。
青蒿素原料药依旧主要依赖于从药用植物黄花蒿（中药青蒿）提取、分离、纯化，但其在黄花蒿中的含量较低，且含量变异大。
黄花蒿分泌型腺毛是合成、分泌、积累及储存青蒿素的场所，腺毛的正常发育直接关系到青蒿素的产量。
提高青蒿素产量、降低生产成本有重大意义，也是当前国际研究热点。
该文介绍了青蒿素体内生物合成的分子机制和代谢调控，以及青蒿素合成器腺毛的研究进展，这些将为开拓新的方法来提高植物来源青蒿素的产量提供帮助。
标签：青蒿素；黄花蒿；腺毛；分子机制；遗传调控疟疾流行于97个国家和地区，威胁着32亿人口的健康。
据世界卫生组织最新统计，2015年约有214亿人感染疟疾，并有约438万人死于疟疾[1]。
以青蒿素为基础的联合用药（artemisininbased combination therapies，ACTs）是治疗疟疾特别是恶性疟现有的首选、最佳方法[12]。
屠呦呦先生也因其在青蒿素的发现及青蒿素在疟疾治疗方面的巨大贡献获得了2015年的诺贝尔生理学或医学奖。
青蒿素是一种含过氧桥基团结构的倍半萜内酯类化合物，其每年需求量巨大，但是供应量却相对紧缺[3]，这直接导致了ACTs制剂成本的增加。
此外，青蒿素及其衍生物的药理作用还表现在抗肿瘤、抗寄生虫、抗纤维化、抗心律失常、免疫等多方面[45]，随着青蒿素及其衍生物应用的开发，其需求将进一步增大。
青蒿素来源于菊科蒿属药用植物黄花蒿Artemisia annua L，其干燥地上部分被称为中药青蒿[67]。
黄花蒿是青蒿素的唯一天然来源，但是其含量却相对较低，只占干重的01%～08%[89]。
如何提高青蒿素产量，降低生产成本，是当前國内外黄花蒿育种研究的热点。
已有许多科学家正在尝试用不同的方法来增加青蒿素的产量，合成生物学及化学合成在青蒿素生物半合成上取得了较大进展[10]。
青蒿素的合成途径研究(毕业论文doc)
青蒿素的合成途径研究（毕业论文doc）青蒿素是一种来源于青蒿植物的天然药物，因其对疟疾的治疗效果而闻名于世然而，在制备青蒿素的过程中，需要大量使用青蒿植物，并且良好的品质和产量等方面的限制也制约若青葛系的生产。
因此，许多科学家开始探索人工合成青蒿素的方法，并逐渐取得了较好的进展.一、青蒿素的化学结构和生物合成途径青蒿素(Artemisinin)是一种含氧的类化合物，其化学式为C15H2205。
它的分子中含有两个氧原子，其中一个来自蒿素(Arteannuin)的结构部分，另一个则来自异氰酸烯酷(Isocyanateester)的反应。
青蒿素的化学结构非常特殊，具有类似过氧化物的活性，因此它有着非常强大的抗疟作用。
青蒿素的原生合成途径非常复杂，需要包括类合成酶和脱氧基替换酶等多个酶催化的反应。
在合成过程中，爆发性的活性氧化物质也会被产生出来，这些物质也被认为是青蒿素具有抗菌效果的重要组成部分。
二、青蒿素合成途径的研究进展随着生物技术的发展，科学家们已经采用不同的方法尝试人工合成青蒿素的新途径。
1.化学合成法化学合成法是目前带用的一种人工合成市高素的方法。
其基本思路是在现有的化学合成技术框架下，找到尽可能多的可能性，从而建立一种可行的青高素合成方买近年来，许多学者在化学合成方面取得了不俗的进展。
他们推崇生成青蒿素目标分子的方法，无论是底物催化还是金属催化物，都有了显著的提高。
目前，化学合成法已经可以获得高质量的合成青蒿素，并有望实现工业化生产。
2.光合成法光合成法是一种将人工化学合成技术与光催化技术相结合来合成青蒿素的新方法。
光合成法相对于化学合成法更加环保，而且还可以削减合成青蒿素的产生成本目前，光合成法的研究还处于起步阶段，需要进一步的研究和发展来提高其效率和稳定性。
3.生物合成法生物合成法是指通过生物过程来实现合成青蒿素。
这种方法与化学合成法不同,不需要大量的有机化学试剂，更加环保;与光合成法不同，不需要复杂的光催化反应条件，更加稳定。
青蒿素研究进展
青蒿素研究进展一、本文概述青蒿素，源自中国传统草药青蒿（Artemisia annua L.），自20世纪70年代初被发现以来，已成为全球抗击疟疾的重要武器。
由于其独特的抗疟效果和相对较低的副作用，青蒿素在全球范围内得到了广泛应用，特别是在疟疾疫情严重的地区。
然而，随着研究的深入和临床应用的广泛，青蒿素的研究也面临着新的挑战和机遇。
本文旨在全面概述青蒿素的研究进展，包括其提取工艺、作用机制、临床应用以及面临的挑战等方面，以期为青蒿素的深入研究和临床应用提供参考和借鉴。
在提取工艺方面，本文介绍了青蒿素的提取方法、纯化技术和质量控制等方面的研究进展，包括传统提取方法、现代提取技术以及新型提取技术等。
这些技术的进步为青蒿素的大规模生产和质量控制提供了有力保障。
在作用机制方面，本文综述了青蒿素抗疟作用的分子机制、信号通路以及与其他药物的协同作用等方面的研究。
这些研究不仅有助于深入理解青蒿素的抗疟机理，还为开发新型抗疟药物提供了理论依据。
在临床应用方面，本文总结了青蒿素在疟疾治疗中的临床应用效果、适应症以及不良反应等方面的研究成果。
同时，还探讨了青蒿素在其他疾病领域的应用潜力，如抗肿瘤、抗炎等。
在面临的挑战方面，本文分析了青蒿素研究中存在的问题和困难，包括资源短缺、耐药性、药物相互作用等。
这些问题的解决需要科研工作者和临床医生的共同努力和智慧。
本文旨在全面概述青蒿素的研究进展，以期为推动青蒿素的深入研究和临床应用提供参考和借鉴。
通过不断的研究和创新，我们相信青蒿素将在全球抗击疟疾和其他疾病的战斗中发挥更加重要的作用。
二、青蒿素的来源与提取青蒿素，这一在全球范围内广受瞩目的药物，其来源与提取过程充满了科学与探索的魅力。
它来源于菊科植物青蒿，这是一种在中国及亚洲其他地区广泛分布的植物。
自古以来，青蒿便在中医理论中占据了一席之地，被用于治疗各种疾病。
然而，青蒿素的提取和发现，则是现代科学与传统医学相结合的产物。
青蒿素生物合成的研究探究状况文档
青蒿素生物合成的研究状况青蒿素是我国科研人员从传统中医药黄花蒿中提取出来并自主研发的一种抗疟疾特效药[1]。
20世纪70年代，我国科技工作者从黄花蒿中分离提纯出一种抗疟活性单体——青蒿素，以后又确定了它的分子结构和构型。
1986年我国自主研发的蒿甲醚油针剂、青蒿琥酯钠盐的水针剂以及青蒿素栓剂等抗疟疾药作为一类新药在我国批准生产。
1995年蒿甲醚率先被收入国际药典，这是我国首次得到国际认可的自主研发新药。
目前，青蒿素系列抗疟药已有5种新药(青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、复方蒿甲醚)共9种剂型上市并在世界各国销售，每年挽救了数百万重症疟疾患者的生命。
除了独特的抗疟作用外，青蒿素系列药物还具有抗血吸虫、肺吸虫、红斑狼疮、皮炎以及免疫调节，抗流感等多种疗效[2]。
但是，目前国际抗疟药市场上青蒿素类药物只占有很少的份额，其原因主要在于青蒿素原料缺乏。
1植物提取现在，药用青蒿素基本来自植物黄花蒿的提取物。
多年来，野生黄花蒿资源分布零散，其中青蒿素含量非常低，仅为0．4％～1．0％，且产量和品质也不稳定，影响生产工艺和成本[3]。
人们在其近缘植物中至今尚未发现含有青蒿素的植物。
在已探明有利用价值的野生黄花蒿资源中，每年仅可提取青蒿素为10至20吨，远远不能满足市场每年近200吨的需求。
另外，由于作为原料的黄花蒿要求在花前收获，这将导致野生黄花蒿种子逐年减少，进而引发资源枯竭。
况且从黄花蒿叶和花蕾等部分中提取，但环节较多，费时又费力。
2化学全合成青蒿素是具有过氧基团的新型倍半萜内酯，其分子式为C15H22O5，相对分子质量为282.33[4]。
青蒿素虽已能人工合成，但由于合成难度大、成本高、毒性较大，未能投入工业化生产[5]。
3生物合成鉴于此，青蒿素生物合成的研究，对于有效提高青蒿素的生物产量、青蒿素生物工程应用和黄花蒿药用植物资源的可持续利用，均有较重要大的理论意义和应用价值。
3.1青蒿素前体化合物与青蒿素生物合成有关的中间体有十几种，其中最重要的是青蒿酸、青蒿素B、青蒿烯、二氢青蒿素等[6]。
青蒿素的研究进展
青蒿素的研究现状1 前言青蒿素是一种倍半萜内脂类化合物［1］，分子式为C15H22O5，有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗血吸虫、抗弓形虫、抗心律失常和抑制肿瘤细胞毒性等作用［2］。
目前，青蒿素用于疟疾防治的价值已被人类认识和接受，世界卫生组织已把青蒿素的复方制剂列为国际上防治疟疾的首选药物。
青蒿素因其在丙酮、醋酸乙酯、氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、乙醚及石油醚中可溶解，传统提取方法一般采用有机溶剂法，后来又出现了超临界CO2萃取技术、超声提取技术、大孔吸附树脂提取技术、微波辅助萃取技术、快速溶剂萃取技术以及联用技术。
青蒿分布地域狭窄, 青蒿素含量低(0.01%~0.5%). 化学合成青蒿素产率不理想, 成本高. 随着全球疟疾发病率(3.8 亿人/年)和死亡率(4600 万人/年)逐年升高[3], 青蒿素类抗疟药需求量迅猛增长, 导致青蒿素原料药供不应求, 市场价格飙升[4]。
近10 年来,为了从根本上解决青蒿素的供需矛盾, 国内外争相开展了青蒿素合成生物学及代谢工程研究, 一方面尝试在微生物体内重建青蒿素生物合成途径[5], 另一方面对青蒿中原有的青蒿素生物合成途径进行遗传改良[6]。
我国在“九五”期间开展青蒿素的开发研究将具有可观的经济效益和社会效益。
本文将对目前国际上青蒿素研究的现状从以下几个方面进行论述。
2青蒿素的发现及历史青蒿入药, 最早见之于马王堆三号汉墓出土( 公元前168 年左右) 的帛书《五十二病方》,其后在《神农本草经》, 《大观本草》及《本草纲目》等均有收录。
从历代本草及方书医籍的记载, 青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。
在现代临床上用于对恶性疟疾、发热、血吸虫病、腔黏膜扁平苔藓、红斑狼疮、心律失常的治疗［7］，并且对类风湿性关节炎的免疫有显著疗效［8］。
1971 年以来, 中医研究院青蒿素研究小组通过整理有关防治疾病的古代文献和民间单验方, 结合实践经验, 发现中药青蒿乙醚提取的中性部分具有显著的抗疟作用。
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武文波 2015210441 王澳克 2015201103
美国伯克利分校的Keasling课题组构建了一个能 制备紫穗槐-4，11-二烯的E.coli工程菌
成功设计前体细胞
与赛诺菲公司联合制药
2 0 0 6 年 , 美国的 K e a s l i n g从青 蒿腺毛中克隆得到了紫穗槐-4, 11-二 烯氧化酶基因 CYP71AV1。对底物具 有特异性, 只能作用于紫穗槐-4, 11-二 烯。并成功设计出能够生产抗疟疾特效 药“青蒿素”前体的细胞
美国伯克利分校的Keasling课题组构建了一个能 制备紫穗槐-4，11-二烯的E.coli工程菌
甲羟戊酸合成模块(顶部模块， 这3个模块都由一些可拆
top module)
卸的即插即用的元件构成，
因此，既可以方便地对模
FPP合成模块(底部模块， bottom module)
块中的元件进行优化，也 能便捷地将这些模块用于 其他代谢途径的构建，将
Ro D K, Paradise E M, Ouellet M, etal. Production of the antimalarial drug precursor artemisinic acid inengineered yeast. Nature, 2006, 440(7086): 940-943.
进一步研究成果
青蒿素联合疗法（ACTs）
起始于Keasling实验室发现将苦艾 （wormwood）和酵母的基因植入到细菌中， 可使细菌生成一种可化学转换为青蒿素的化 合物。研究证实，其在化学上更接近于现实 药物。利用Keasling实验室的合成生物学技 术，赛诺菲将这一基因与其他的植物基因添 加到工程菌中，促使生成了青蒿酸。
众多复杂的生物合成途径
紫穗槐-4，11-二烯合成模块 演变成了可随时拆卸用的
工程化生物系统。
加拿大Covello小组的研究成果
关于提高产量的研究 加拿大Covello小组于2008年将新克隆的青蒿DBR2基因连同 ADS，CYP71AV1和CPR基因一同导入酿酒酵母，率先培育 出合成双氢青蒿酸的酵母工程菌，其中双氢青蒿酸产率为 15.7 mg/L，青蒿酸产率11.8 mg/L。 通过添加植物激素、营养成分、光照、非生物胁迫刺激剂等 试图提高青蒿培养细胞的青蒿素含量。
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小组分工安排
学号
2015201103 2015210441班级生研1505姓名
王澳克
生研1503 武文波
主要工作
查阅材料、讨论、 制作PPT
汇总资料、讨论、 课程展示
关于放大实验的研究
从2005年开始，张万斌带领团队将青蒿酸还原后得到二氢青 蒿酸，再使用自主开发的一种特定催化剂，让二氢青蒿酸经 一个无须光照的常规反应装置，方便高效地得到过氧化二氢 青蒿酸（酵母工程菌发酵生产青蒿酸）。然后，经氧化重排 等化学反应，高收率地得到青蒿素。历时7年，2012年7月， 他们研发出一种不需要使用光照的化学合成方法，将青蒿素 的合成效率提高到60%。
基于Keasling的初期研究，赛诺菲公 司开发出了菌株，现在利用它生产出 了一种青蒿素化学前体。至今人们都 是从青蒿植物中提取青蒿素化合物。 赛诺菲公司的研究人员随后将来自青 蒿或是工程菌的青蒿素，转变为了一 种活性抗疟疾药物青蒿琥酯。
美国伯克利分校的Keasling课题组构建了一个能 制备紫穗槐-4，11-二烯的E.coli工程菌
2012年至今的3年里，张万斌等人正在努力将这一技术推向 工业化。“我们已做到30升（公斤）级的放大实验，还比较 顺利。目前正准备做300升的放大试验，争取早日实现青蒿 素的人工合成规模化生产，使青蒿素的低成本稳定供应变为 现实。”张万斌说。
青蒿素提取和基因工程生产:科技传承
屠呦呦: 中国大陆首位科学类 诺奖获得者, 发现并分离提取 青蒿素,证实对疟疾的疗效
在青蒿素联合疗法（ACTs）中通常是将青 蒿素与另一种抗疟药结合使用。赛诺菲表 示它致力于利用一种非营利性的、无亏损 的生产模型，来生成半合成青蒿素，这将 有助于让发展中国家的药物维持在低价位。 Keasling说，尽管ACTs的价格因产品而异， 除了植物来源供应，获得其关键的成分的 新资源，应该可以确保稳定的成本和供应。
Farhi M, Marhevka E, Ben-Ari J, et al. Generation of the potent anti-malarial drug artemisinin in tobacco [J]. Nat Biotechnol, 2011, 29: 1072−1074.
张万斌团队的研究成果