在研抗体偶联药物及市场分析

第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析

1•上市抗体偶联药物

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。然而早期产品的临床效果并

不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。

偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有

了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。

抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30特异性的Adcetris

(bre ntuximab vedoti n, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤( Hodgkin 'lymphoma )和系统性间变性大细胞淋巴瘤 (systemic anaplastic large cell lymphoma )。该药由三部分构成：嵌合IgG1抗体CAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10 能够特异性识别CD30, MMAE

则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术( cytotoxic platform technology)出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额(2011-10至2012-09 )为1.36亿美元。

2013 年2 月，Genentech 研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA 批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1 +连接子，曲妥珠单抗靶向

HER2,本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管长春

花位点结合，产生细胞毒作用。DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥

珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。该药的连接子及偶联技术(Targeted Antibody Payload ADC technology )出自ImmunoGen 公司，Genentech 获得了其专利许可。2•在研抗体偶联药物抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术( ADC platform tech no logy )，而主导这项技术的

两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，G e n e n t e c h和P f i z e r自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物：

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3•市场分析

两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药物协同作用产生的高额溢价。使用Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla 每月的治疗费用也高达9800美元。

在Seattle Genetics和ImmunoGen取得巨大成功后，我们有理由相信抗体偶联药物拥有美好未来，下一代连接子、偶联技术以及新的靶点都是创新的机遇。当然我们还有一个最

关心的问题：抗体偶联药物能否从肿瘤扩大到其他适应症？

Ref: Nat Rev Drug Discov. 2013, 12(4), 259-260.

抗体偶联药物(ADC )的涅槃重生

文/郭雷

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )是将抗体与细胞毒性药物连接起

来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全

身毒性。抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s ，，

但是直到2000 年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin (商品名Mylotarg ，

Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。

这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体

偶联技术开发了brentuximab vedotin ( SGN-35，商品名Adcetris，)新型抗体偶联药

物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013

年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumab emtansine ( T-DM1，商品名Kadcyla )被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个

针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进

入人们的研究视野。

1、进入临床阶段ADC药物

截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段(表 1 )，统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层

和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶

联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此抗体的小

型化或适度的小型化将会是研制ADC 药物的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGen 、Seattle Genetics 在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力

于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物

(non-specific )。

2、如何才能成功开发出一种ADC药物？

一种成功的ADC药物(图1所示)主要包括四个方面：合适的靶点(Tumor Antigen )、

高度特异性的抗体(Antibody )、理想的偶联子(Linker )、高效的药物(Cytotoxic Drug )。

图1 ADC 结构

第一、靶点选择的依据

现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶

点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。

第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究An tibody specificity, affin ity, and pharmacok in etics

抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD