Toll样受体信号转导途径研究进展_常晓彤
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表1
TLRs TLR1 TLR2
究证实 ， 在信号级联放大中 ， 至少有两个不同的通 路， 一 个 是 髓 样 分 化 因 子 （ myeloid differentiation factor 88 ，MyD88 ） 依赖途径， 另一个是 MyD88 非依 赖途径。 （ 一） TLRs 介导的 MyD88 依赖信号转导途径 MyD88 依赖信号转导途径是 TLR 信号转导的共同 通路， 既有研究表明除了 TLR3 所有的 TLRs 都触发 MyD88 依赖途径。 1． MyD88 ： 早在 1990 年， MyD88 分子就已被发 现， 但它与 TLRs 信号转导的关系直到 1998 年才被 揭示。MyD88 分子由 296 个氨基酸残基组成， 其羧 基末 端 为 TIR 结 构 域， 氨基末端为死亡结构域 （ death domain，DD） 。羧基末端 TIR 结构域和胞浆 内 TLRs 的 TIR 结构域结合； 一旦 TLR 与受体结合， MyD88 依赖其死亡结构域与下游接头分子 IL1R 相 1 receptorassociated kinase，IRAK ） 关蛋白激酶 （ IL的死亡结构域相互作用形成受体复合物， 以便进一 步募集下游信号分子。 利用 MyD88 基因敲除小鼠 B 细胞增殖和 根据巨噬细胞炎症介质的产生、 模型， 内毒素休 克 等 结 果 发 现： MyD88 基 因 敲 除 小 鼠 对 TLR4 配体没有应答； 应答 TLR2 配体肽聚糖和脂蛋 白的能力消失； 对 TLR9 配体 CpG DNA 和 TLR7 配 体 imidazoquinoline 均无应答； 应答 TLR5 配体鞭毛 6 产生。 而 MyD88 缺陷鼠能够正常应答 蛋白无 ILTLR3 配 体， 这是目前已知的唯一一个不通过 MyD88 的 Toll 样 受 体， 这 些 发 现 揭 示 MyD88 是 TLRs 途径中最主要的接头蛋白， TLR5 、 TLR7 、 TLR8 和 TLR9 直 接 与 MyD88 相 互 作 用， 而 TLR4 和 TLR2 ， MyD88 则需与桥梁接头分子 接合子样蛋白 （ MyD88adaptorlike protein， Mal ） 结 合， 再募集 ［3 ］ MyD88 （ 图 1 ） 。 2． IRAK： 最初发现 IL1R 相关蛋白激酶 （ IL1 receptorassociated kinase，IRAK ） 是 与 IL1 受体相 IL1 受 体 包 含 TIR 结 构 关的丝氨 酸苏 氨 酸 激 酶， IRAK 家 族 已 发 现 4 个 成 员： IRAK1、 I域。目前， RAK2、 IRAKM 和 IRAK4 。 IRAK 蛋 白 N端为死 亡结构域， 负责与 MyD88 相互作用。 研究发现 IRAK1 基因敲除小鼠只对 LPS 应答存在损伤， 而 IRAK4 基因敲除鼠则对 TLR2 、 TLR3 、 TLR4 和 TLR9 的配体 均 不 应 答， 显 示 了 完 全 的 损 伤 。免 疫 印 IRAK4 作用于 I迹、 免疫共沉淀和重组实验揭示， RAK1 的上游， 1 并磷酸化 IRAK1， 负责募集 IRAK， Toll / IL1 从而触发磷酸化事件的级联信号 是 受体 早期信号转导的中心调节分子
served microbial antigens termed pathogenassociated molecular patterns （ PAMPs ） ． So far，ten TLRs have been identified in human genome． Each TLR senses a different set of microbial stimuli，and recruits various of adaptors and activates a series of distinct signaling cascades，and drives specific responses against the pathogens． TLRs bridged innate and adaptive immunity． The discoveries of Tolllike receptors guided the field of innate immunity to its present era of accelerated advancement． In this review ，we will focus on the recent progresses of TLRsmediated signaling． A better understanding of the immunological and molecular mechanisms mediated by TLRs will obviously facilitate the exploiting molecular targets of immunotherapy to control TLRmediated diseases． Key words TLRs； signaling transduction； Toll / IL1 receptor（ TIR） ； adaptor protein； innate immunity 脂多糖（ lipopolysaccharide，LPS） 呈现低反应性。 至 此， 哺乳动物 Toll 受体成为免疫学领域的研究热点 。 继后， 在哺乳动物中 Toll 受体的同源物相继被发现， 构成 Toll 样受体（ TLRs） 家族。 Toll 样受体 一、 迄今为止， 已经发现哺乳动物 Toll 样受体家族 ［1 ］ 有 13 个成员， 其中人体内有 1 ～ 10 TLRs 。 TLRs 为一型跨膜蛋白， 由胞外区、 跨膜区和胞 内 区 构 成 （ 图1 ） 。 胞 浆 结 构 域 与 IL -1 受 体 家 族 高
近十余年， 关于天然免疫系统的研究最主要的 Toll 样 受 体 就 是 一 组 高 度 保 守 的 受 体进展之一， （ Tolllike receptors， TLRs ） 的 发 现。 早 在 1988 年， Hashimoto 等在果蝇中发现鉴定了这个家族的第一 Toll， 个成员其功能是负责果蝇胚胎发育背腹部的 。 1996 Lemaitre 等首先报道了 Toll 具有抗 形成 年， 真菌感染的作用， 发现 Toll突变的成虫果蝇极易感 染真菌， 提示免疫系统， 特别是天然免疫系统， 对于 微生物入侵的检测有其巧妙的方式 。距离此发现仅 1997 年 Medzhitov 等在哺乳动 仅相隔一年的时间， 物中发现了 第 一 个 果 蝇 Toll 的 同 源 物 （ 现 命 名 为 TLR4 ） ， 且 能 诱 导 炎 症 应 答 基 因 的 表 达。1998 年 Poltorak 等报道不同品系的小鼠 TLR4 基因突变对
2
CHANG XiaoTong1 ， NIAN Xiao-
Feng1 ， WANG ZhenHui2 （ 1 Department of Biochemistry，Hebei North University，Zhangjiakou 075000 ，China； Department of Nuclear Medicine，the 251 st Hospital of PLA，Zhangjiakou 075000 ，China） TLRs belong to a family of pattern recognition receptors （ PRRs ） that recognize highly conAbstract
*
河北省 科 技 厅 课 题 （ 07276451 ） ； 河 北 省 自 然 科 学 基 金 （ C2011405015 ） 资助课题
生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期
· 341·
1 受体 （ Toll / interleukin1 度相似， 故被称作 Toll / ILTIR receptor ，TIR） 结构域， 在所有的 Toll 样受体中， 结构域高度保守。 两种类型受体胞外域结构不同， TLRs 由富 含 亮 氨 酸 重 复 序 列 （ leucinerich repeat， LRR） 构成， 1 受体则拥有一个 Ig 样结构域。 而 IL胞外域是结合配体的区域。 TLRs 作为重要的模式 识别受体（ PRRs ） 可识别多种病原体广泛表达的脂 类、 碳水化合物、 肽和核酸结构（ 表 1 ） 。研究证实大 多数 TLRs 形成同二聚体， 而 TLR2 则可以异二聚体 TLR1 / TLR2 和 TLR2 / TLR6 的形式存在， 分别识别 ， 三酰基脂蛋白和二酰基脂蛋白 以鉴别配体结构的 精细改变。 TLR10 是 最 新 发 现 的 人 TLR， 与 TLR1 ［2 ］ 和 TLR6 氨基酸组成高度同源。 新近 Guan 等 采 用计 算 模 型 和 TLR10 的 突 变 分 析 显 示 TLR10 与 TLR1 结构相似， 具有与 TLR2 形成二聚体的接口和 TLR 1 0 像 TLR 1 一 样 感 知 三 脂肽结合的通道， 在 酰基脂肽和多种其他微生物衍生的激动剂， 天 然 免 疫 识 别 中 以 激 动 剂 依 赖 方 式 与 TLR2 相 互 作用。
· 340·
生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期
Toll 样受体信号转导途径研究进展 *
常晓彤
1
1
辇晓峰
2
1来自百度文库
王振辉
2
（ 河北北方学院生物化学教研室 ， 张家口 075000 ；
解放军第 251 医院核医学科， 张家口 075000 ）
like receptors，TLRs ） 属 于 模 式 识 别 受 体 （ pattern recognition receptors， 摘要 Toll 样 受 体 （ TollPRRs） 家族， associated molecular pat识别高 度 保 守 的 微 生 物 组 分病 原 相 关 分 子 模 式 （ pathogenterns， PAMPS） 。迄今为止， 在人类基因组中已发现 10 个 Toll 样受体。这些受体通过感知不同的微 生物刺激， 招募特异接头蛋白，激活一系列信号级联反应，引发针对病原体的特异性免疫应答， 是 连接天然免疫和适应性免疫应答的桥梁 。哺乳动物 Toll 样受体的发现引领天然免疫的研究进入飞 速发展的时代。本文将对 Toll 样受体信号转导途径的最新进展作一综述 ， 以便更好地理解 Toll 样 受体介导的分子免疫机制， 这将有助于研发免疫治疗的分子靶标 ， 最终有效预防、 控制 Toll 样受体 介导的疾病。 1 受体； 接头蛋白； 天然免疫 关键词 Toll 样受体； 信号转导； Toll / IL中图分类号 R392 Progress of Research on TLRsMediated Signaling Pathway
TLR3
TLR4
TLR5 TLR6 TLR7 ， TLR8 TLR9 TLR10
［5 ］ ［4 ］
人类 Toll 样受体及其具有代表性的特异性配体
配体 三酰基脂肽革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌 肽聚糖（ PGN） 、 脂磷壁酸 （ lipoteichoic acid ） 革兰氏阳性细菌； 脂蛋白和脂肽多种病 原 体； 酵母多糖酵母 病毒双链 RNA（ dsRNA） ； 人工合成的类似物 poly（ I： C） 多聚肌胞苷酸脂多糖（ LPS） 革兰氏阴性细菌； 热休克蛋白 60 （ HSP60 ） 宿 主、 衣 原 体； 热 休 克 蛋 白 70 （ HSP70 ） 宿主 鞭毛蛋白有鞭毛的革兰氏阴性和革兰氏阳 性细菌 二酰基脂肽发酵支原体 病毒单链 RNA（ ssRNA） 未甲基化的 CpG DNA 模序细菌 三酰基脂肽
TLRs TLR1 TLR2
究证实 ， 在信号级联放大中 ， 至少有两个不同的通 路， 一 个 是 髓 样 分 化 因 子 （ myeloid differentiation factor 88 ，MyD88 ） 依赖途径， 另一个是 MyD88 非依 赖途径。 （ 一） TLRs 介导的 MyD88 依赖信号转导途径 MyD88 依赖信号转导途径是 TLR 信号转导的共同 通路， 既有研究表明除了 TLR3 所有的 TLRs 都触发 MyD88 依赖途径。 1． MyD88 ： 早在 1990 年， MyD88 分子就已被发 现， 但它与 TLRs 信号转导的关系直到 1998 年才被 揭示。MyD88 分子由 296 个氨基酸残基组成， 其羧 基末 端 为 TIR 结 构 域， 氨基末端为死亡结构域 （ death domain，DD） 。羧基末端 TIR 结构域和胞浆 内 TLRs 的 TIR 结构域结合； 一旦 TLR 与受体结合， MyD88 依赖其死亡结构域与下游接头分子 IL1R 相 1 receptorassociated kinase，IRAK ） 关蛋白激酶 （ IL的死亡结构域相互作用形成受体复合物， 以便进一 步募集下游信号分子。 利用 MyD88 基因敲除小鼠 B 细胞增殖和 根据巨噬细胞炎症介质的产生、 模型， 内毒素休 克 等 结 果 发 现： MyD88 基 因 敲 除 小 鼠 对 TLR4 配体没有应答； 应答 TLR2 配体肽聚糖和脂蛋 白的能力消失； 对 TLR9 配体 CpG DNA 和 TLR7 配 体 imidazoquinoline 均无应答； 应答 TLR5 配体鞭毛 6 产生。 而 MyD88 缺陷鼠能够正常应答 蛋白无 ILTLR3 配 体， 这是目前已知的唯一一个不通过 MyD88 的 Toll 样 受 体， 这 些 发 现 揭 示 MyD88 是 TLRs 途径中最主要的接头蛋白， TLR5 、 TLR7 、 TLR8 和 TLR9 直 接 与 MyD88 相 互 作 用， 而 TLR4 和 TLR2 ， MyD88 则需与桥梁接头分子 接合子样蛋白 （ MyD88adaptorlike protein， Mal ） 结 合， 再募集 ［3 ］ MyD88 （ 图 1 ） 。 2． IRAK： 最初发现 IL1R 相关蛋白激酶 （ IL1 receptorassociated kinase，IRAK ） 是 与 IL1 受体相 IL1 受 体 包 含 TIR 结 构 关的丝氨 酸苏 氨 酸 激 酶， IRAK 家 族 已 发 现 4 个 成 员： IRAK1、 I域。目前， RAK2、 IRAKM 和 IRAK4 。 IRAK 蛋 白 N端为死 亡结构域， 负责与 MyD88 相互作用。 研究发现 IRAK1 基因敲除小鼠只对 LPS 应答存在损伤， 而 IRAK4 基因敲除鼠则对 TLR2 、 TLR3 、 TLR4 和 TLR9 的配体 均 不 应 答， 显 示 了 完 全 的 损 伤 。免 疫 印 IRAK4 作用于 I迹、 免疫共沉淀和重组实验揭示， RAK1 的上游， 1 并磷酸化 IRAK1， 负责募集 IRAK， Toll / IL1 从而触发磷酸化事件的级联信号 是 受体 早期信号转导的中心调节分子
served microbial antigens termed pathogenassociated molecular patterns （ PAMPs ） ． So far，ten TLRs have been identified in human genome． Each TLR senses a different set of microbial stimuli，and recruits various of adaptors and activates a series of distinct signaling cascades，and drives specific responses against the pathogens． TLRs bridged innate and adaptive immunity． The discoveries of Tolllike receptors guided the field of innate immunity to its present era of accelerated advancement． In this review ，we will focus on the recent progresses of TLRsmediated signaling． A better understanding of the immunological and molecular mechanisms mediated by TLRs will obviously facilitate the exploiting molecular targets of immunotherapy to control TLRmediated diseases． Key words TLRs； signaling transduction； Toll / IL1 receptor（ TIR） ； adaptor protein； innate immunity 脂多糖（ lipopolysaccharide，LPS） 呈现低反应性。 至 此， 哺乳动物 Toll 受体成为免疫学领域的研究热点 。 继后， 在哺乳动物中 Toll 受体的同源物相继被发现， 构成 Toll 样受体（ TLRs） 家族。 Toll 样受体 一、 迄今为止， 已经发现哺乳动物 Toll 样受体家族 ［1 ］ 有 13 个成员， 其中人体内有 1 ～ 10 TLRs 。 TLRs 为一型跨膜蛋白， 由胞外区、 跨膜区和胞 内 区 构 成 （ 图1 ） 。 胞 浆 结 构 域 与 IL -1 受 体 家 族 高
近十余年， 关于天然免疫系统的研究最主要的 Toll 样 受 体 就 是 一 组 高 度 保 守 的 受 体进展之一， （ Tolllike receptors， TLRs ） 的 发 现。 早 在 1988 年， Hashimoto 等在果蝇中发现鉴定了这个家族的第一 Toll， 个成员其功能是负责果蝇胚胎发育背腹部的 。 1996 Lemaitre 等首先报道了 Toll 具有抗 形成 年， 真菌感染的作用， 发现 Toll突变的成虫果蝇极易感 染真菌， 提示免疫系统， 特别是天然免疫系统， 对于 微生物入侵的检测有其巧妙的方式 。距离此发现仅 1997 年 Medzhitov 等在哺乳动 仅相隔一年的时间， 物中发现了 第 一 个 果 蝇 Toll 的 同 源 物 （ 现 命 名 为 TLR4 ） ， 且 能 诱 导 炎 症 应 答 基 因 的 表 达。1998 年 Poltorak 等报道不同品系的小鼠 TLR4 基因突变对
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CHANG XiaoTong1 ， NIAN Xiao-
Feng1 ， WANG ZhenHui2 （ 1 Department of Biochemistry，Hebei North University，Zhangjiakou 075000 ，China； Department of Nuclear Medicine，the 251 st Hospital of PLA，Zhangjiakou 075000 ，China） TLRs belong to a family of pattern recognition receptors （ PRRs ） that recognize highly conAbstract
*
河北省 科 技 厅 课 题 （ 07276451 ） ； 河 北 省 自 然 科 学 基 金 （ C2011405015 ） 资助课题
生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期
· 341·
1 受体 （ Toll / interleukin1 度相似， 故被称作 Toll / ILTIR receptor ，TIR） 结构域， 在所有的 Toll 样受体中， 结构域高度保守。 两种类型受体胞外域结构不同， TLRs 由富 含 亮 氨 酸 重 复 序 列 （ leucinerich repeat， LRR） 构成， 1 受体则拥有一个 Ig 样结构域。 而 IL胞外域是结合配体的区域。 TLRs 作为重要的模式 识别受体（ PRRs ） 可识别多种病原体广泛表达的脂 类、 碳水化合物、 肽和核酸结构（ 表 1 ） 。研究证实大 多数 TLRs 形成同二聚体， 而 TLR2 则可以异二聚体 TLR1 / TLR2 和 TLR2 / TLR6 的形式存在， 分别识别 ， 三酰基脂蛋白和二酰基脂蛋白 以鉴别配体结构的 精细改变。 TLR10 是 最 新 发 现 的 人 TLR， 与 TLR1 ［2 ］ 和 TLR6 氨基酸组成高度同源。 新近 Guan 等 采 用计 算 模 型 和 TLR10 的 突 变 分 析 显 示 TLR10 与 TLR1 结构相似， 具有与 TLR2 形成二聚体的接口和 TLR 1 0 像 TLR 1 一 样 感 知 三 脂肽结合的通道， 在 酰基脂肽和多种其他微生物衍生的激动剂， 天 然 免 疫 识 别 中 以 激 动 剂 依 赖 方 式 与 TLR2 相 互 作用。
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生理科学进展 2011 年第 42 卷第 5 期
Toll 样受体信号转导途径研究进展 *
常晓彤
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辇晓峰
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1来自百度文库
王振辉
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（ 河北北方学院生物化学教研室 ， 张家口 075000 ；
解放军第 251 医院核医学科， 张家口 075000 ）
like receptors，TLRs ） 属 于 模 式 识 别 受 体 （ pattern recognition receptors， 摘要 Toll 样 受 体 （ TollPRRs） 家族， associated molecular pat识别高 度 保 守 的 微 生 物 组 分病 原 相 关 分 子 模 式 （ pathogenterns， PAMPS） 。迄今为止， 在人类基因组中已发现 10 个 Toll 样受体。这些受体通过感知不同的微 生物刺激， 招募特异接头蛋白，激活一系列信号级联反应，引发针对病原体的特异性免疫应答， 是 连接天然免疫和适应性免疫应答的桥梁 。哺乳动物 Toll 样受体的发现引领天然免疫的研究进入飞 速发展的时代。本文将对 Toll 样受体信号转导途径的最新进展作一综述 ， 以便更好地理解 Toll 样 受体介导的分子免疫机制， 这将有助于研发免疫治疗的分子靶标 ， 最终有效预防、 控制 Toll 样受体 介导的疾病。 1 受体； 接头蛋白； 天然免疫 关键词 Toll 样受体； 信号转导； Toll / IL中图分类号 R392 Progress of Research on TLRsMediated Signaling Pathway
TLR3
TLR4
TLR5 TLR6 TLR7 ， TLR8 TLR9 TLR10
［5 ］ ［4 ］
人类 Toll 样受体及其具有代表性的特异性配体
配体 三酰基脂肽革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌 肽聚糖（ PGN） 、 脂磷壁酸 （ lipoteichoic acid ） 革兰氏阳性细菌； 脂蛋白和脂肽多种病 原 体； 酵母多糖酵母 病毒双链 RNA（ dsRNA） ； 人工合成的类似物 poly（ I： C） 多聚肌胞苷酸脂多糖（ LPS） 革兰氏阴性细菌； 热休克蛋白 60 （ HSP60 ） 宿 主、 衣 原 体； 热 休 克 蛋 白 70 （ HSP70 ） 宿主 鞭毛蛋白有鞭毛的革兰氏阴性和革兰氏阳 性细菌 二酰基脂肽发酵支原体 病毒单链 RNA（ ssRNA） 未甲基化的 CpG DNA 模序细菌 三酰基脂肽