丙烯酸树脂水分散体在制备硝苯地平骨架缓释片中的应用
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图 2 3 批自制样品的颗粒粒径分布
由图可见，3 批样品的两种颗粒有相似的粒径 分布，表明制粒工艺稳定，重复性较好。由图 1 释 放曲线，进一步证明了工艺良好的重现性。
2.4.2 压片时两种颗粒混合比例的调整 为得到理想的释放表现，考察了上述两种颗粒
压片时的混合比例，见图 3。 结果表明，颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ以 65 ∶ 35 的比例
r 0.942 3 0.997 0 0.991 4 0.991 4
结果表明，自制 1 骨架缓释片较符合一级动力 学释放模型，通过 Ritger-Peppas 模型拟合，释药指 数 n 为 0.536 7，在 0.45 ～ 0.89 之间，表明药物的 释放为扩散和溶蚀协同作用的结果。 2.4 处方工艺的研究 2.4.1 制粒工艺的重现性
按“2.1”项下处方配制辅料，照“2.2.4”项 下方法操作后测定，结果表明，辅料不干扰测定。 2.2.3 回收率试验
分别精密称取 1 原药 25、30 和 35 mg，各 2 份， 加入处方量辅料，照“2.2.4”项下方法操作后测定，
累积释放度/%
计算得低中高浓度的平均回收率为 98.9％，RSD 为 0.57％。 2.2.4 含量测定 [4]
精密称取 1 对照品 100 mg 置 100 ml 量瓶中， 用无水乙醇溶解至定容，得 1 mg/ml 的对照品贮备 液。精密量取 25 ml 置 250 ml 量瓶中，用释放介质 定容。分别精密吸取上述溶液 0.5、1、5、10、20 和 40 ml，各置 100 ml 量瓶中，用释放介质定容， 得 1 浓度为 0.5、1、5、10、20 和 40 µg/ml 系列浓 度标准溶液。并以释放介质为空白，于 238 nm 处 测定吸光度。以吸光度 ( D) 对 1 浓度 ( c) 进行回 归，得线性方程为：D=0.050 2c+0.023 2(r=0.999 7)， 结果显示 1 在 0.5 ～ 40 µg/ml 浓度范围内与吸光度 线性关系良好。 2.2.2 空白辅料试验
参照 USP29-NF24 中 1 缓释片释放度测定法 4 的测定方法和要求，采用浆法，100 r/min，含 0.5％ 十二烷基磺酸钠的 pH 1.2 人工胃液 ( 无酶 )900 ml [ ( 37±0.5)℃ ] 为释放介质，避光操作。释放度 应达到 1 h 时 12％～ 35％、4 h 时 44％～ 67％和 12 h 时大于 80％。
UV 2102C 型紫外 - 可见分光光度计 ( 上海尤尼柯分析 仪器有限公司 ) ；RCZ-8A 型智能药物溶出仪 ( 天津大学精 密仪器厂 ) ；ZPS08 型旋转式压片机 ( 上海天祥 · 健台制药 机械有限公司 ) ；HD-5 多向混合机 ( 温州市制药设备厂 ) ； 摇摆式颗粒机 ( 江苏泰州市第三制药机械厂 )。
Key Words: nifedipine; acrylic copolymer; water insoluble matrix; sustained-release; preparation
硝苯地平 (1) 是二氢吡啶类的钙离子通道阻滞 剂，广泛应用于高血压和心绞痛等疾病的治疗 [1]。 但因其半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大， 易产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、 头痛、头胀等不良反应 [2]。为了避免或减少这些不 良反应，近二十年来，1 缓控释制剂得到不断研究 和开发，国内研究相对较慢，国产 1 缓控释制剂主 要为 10 mg 或 20 mg 规格的缓释片或缓释胶囊，主 要工艺类型有缓释包衣小丸、亲水凝胶骨架片、渗 透泵片、双层片、胃内粘附片和溶蚀性固体分散等， 对水不溶性骨架片的研究较少。本研究采用丙烯酸 树脂 EUDRAGIT® RS 30D 作为骨架，制备 1 水不 溶性骨架缓释片。 EUDRAGIT® RS 30D 是含季胺
缓释颗粒的大小会影响药物的释放速度，故要 通过颗粒粒径分布，考察来制粒工艺的重现性。按 “2.1”项下方法制得 3 批样品的两种颗粒，考察其 粒径分布，见图 2。
%
60 50 40 30 20 10
0 ﹥0.9 0.6-0.9 0.3-0.6 0.2-0.3 ＜0.2 粒径大小/mm
- 08A014颗粒I； - 08A015颗粒I； - 08A016颗粒I； - 08A014颗粒II； - 08A015颗粒II； - 08A016颗粒II
30D( 德国罗姆公司 ) ；乳糖 Granulac® 200( 德国美剂乐公 司 ) ；磷酸氢钙 Emcompress( 德国 JRS 公司 ) ；聚乙烯吡咯 烷酮 PVP K30( 国际特品公司 ) ；柠檬酸三乙酯 ( 安徽蚌埠 丰原医药科技发展有限公司 ) ；硬脂酸镁 ( 上海盖欣食品添
加剂生产厂 )。
硝苯地平水不溶性骨架缓释片，按美国药典 33 版相关方法和要求考察其体外释放度。结果显示，3 批自制的硝苯地平骨
架缓释片的累积释放度均符合硝苯地平缓释片的释放要求，且在加速条件 ( 40℃、相对湿度 75％ ) 下贮存 3 个月后，释
放度无明显变化。
关键词：硝苯地平；丙烯酸树脂；水不溶性骨架；缓释；制备
取自制 1 骨架缓释片 20 片，精密称定，研细 混匀，精密称取细粉适量 ( 相当于 1 30 mg) 至研 钵中，加无水乙醇研细，分次定量转至 100 ml 量 瓶中，无水乙醇溶解并定容，摇匀，过滤。取续滤 液 10 ml 置 100 ml 量瓶中，加释放介质定容，摇匀， 于 238 nm 处测定吸光度，由线性方程计算得 3 批 自 制 样 品 中 1 的 含 量 ( 标 示 量 ) 分 别 为 96.5 ％、 95.7％和 96.2％，RSD 分别为 0.94％、0.72％和 1.00％。 2.3 释放度的测定 2.3.1 释放度测定方法
· 593 ·
力学方程对释放度 (Q) 和时间 (t) 在 spss 中进行拟 合，见表 1。
表 1 药物释放模型拟合结果
释放模型 零级 一级
Higuchi Ritger-Peppas
释放动力学方程
Q=0.077 4t + 0.161 2 ln(1-Q)= -0.2511t + 0.061 4
Q=0.296 3t 1/2 - 0.029 8 Q=0.265 4t 0.535 7
收稿日期：2010-04-27 作者简介：柴佩华(1977-)，女，工程师，从事药物制剂的研究。 Tel：021-61191029 E-mail：iris_chai@163.com
盐的丙烯酸树脂 RS 的水分散体，聚合物不溶于水， 渗透性较低，其水分散体可作为黏合剂湿法制粒制 备水不溶性骨架。 1 的难溶性和光不稳定性增加了 处方工艺的研究难度，本研究参考文献 [3]，结合设 备工艺的普及性、经济性和可行性，采用由传统湿 法制粒工艺所得的骨架缓释颗粒与速释颗粒混和压 片的工艺，制备 30 mg 规格的 1 12 h 缓释骨架片， 并考察其体外释放度和贮存稳定性。 1 仪器与试药
1 原药 ( 陕西西岳制药有限公司，含量 99.98％，批 号 0703805) ；1 对照品 ( 中国药品生物制品检定所，批 号 100338-200502) ；丙烯酸树脂水分散体 EUDRAGIT® RS
· 592 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
· 591 ·
丙烯酸树脂水分散体在制备硝苯地平骨架缓释片中的应用
柴佩华，邓怡萱，丁 宇
(赢创德固赛(中国)投资有限公司药用树脂部，上海 201108)
摘要 ：采用水不溶性骨架材料 EUDRAGIT® RS 30D，湿法制备骨架缓释颗粒，并与另制备的速释颗粒混合后压片，制得
中图分类号：R972+4
文献标志码：A
ຫໍສະໝຸດ Baidu
文章编号：1001-8255(2010)08-0591-04
Application of Acrylic Copolymer Dispersion in Preparation of Nifedipine Matrix Sustained-release Tablets
2 方法与结果 2.1 骨架缓释片的制备
原辅料分别过 60 目筛后湿法制粒 ：按重量比 称取 1 原药 15％、乳糖 80％和 PVP K30 5％，混 合 均 匀， 加 水 制 软 材， 过 20 目 筛 制 粒， 得 颗 粒 I( 速释颗粒 )。另按比例另称取 1 原药 15％、乳 糖 36.5％和磷酸氢钙 36.5％，混合均匀，添加已 混有 20％柠檬酸三乙酯的丙烯酸树脂水分散体 EUDRAGIT® RS 30D( 以干聚物计 10％ ) 作为骨 架和黏合剂，制备软材，过 20 目筛制粒，得颗粒 II( 骨架缓释颗粒 )。两种颗粒于 60℃干燥 24 h， 过 20 目筛整粒，得干颗粒 I 和干颗粒 II，按 65 ∶ 35 比例混合均匀，加 0.5% 硬脂酸镁，混匀，用直 径 8 mm 的浅凹冲模压片，制得规格 30 mg、硬度 12 ～ 14 kg/cm2、片重 200 mg 的 1 12 h 缓释的骨架片。 2.2 含量测定 2.2.1 标准曲线
取 3 批自制 1 骨架缓释片，各 6 片，按上述 方法测定释放度，分别在 1、2、4、6、8、和 12 h 取释放液 10 ml( 同时补充等温等量的释放介质 )， 0.45 µm 微孔滤膜过滤，取续滤液于 238 nm 处测 定吸光度，并计算平均累积释放度 ( n=6)，释放曲 线见图 1。结果表明，3 批样品的体外释放度均符 合上述释放要求。
CHAI Peihua, DENG Yixuan, DING Yu
(Pharma Polymer, Evonik Degussa (China) Co., Ltd., Shanghai 201108)
ABSTRACT: The nifedipine matrix sustained-release tablets were prepared by mixing two kinds of granules made through wet granulation. One is the nifedipine matrix sustained-release granules prepared with the matrix EUDRAGIT® RS 30D, and the other is the nifedipine immediate-release granules. The in vitro release of the product was investigated based on the methods and requirements of USP33. The test results indicated that the in vitro release of three batches of products conformed to the requirements of nifedipine sustained-release tablets and no significant difference in release after 3 months stored in the accelerated condition (40℃, 75％ RH).
100
80 60 40 20
0 2 4 6 8 10 12 t/h
08A014； 08A015； 08A016
图 1 3 批自制 1 骨架缓释片的释放曲线
2.3.2 释放模型拟合 应用零级、一级、Higuci 和 Ritger-Peppas 动
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
混合后压片，可得到最佳的释放表现。
2.4.3 稳定性考察 取 3 批合格的自制 1 骨架缓释片避光密封贮存
由图可见，3 批样品的两种颗粒有相似的粒径 分布，表明制粒工艺稳定，重复性较好。由图 1 释 放曲线，进一步证明了工艺良好的重现性。
2.4.2 压片时两种颗粒混合比例的调整 为得到理想的释放表现，考察了上述两种颗粒
压片时的混合比例，见图 3。 结果表明，颗粒Ⅰ与颗粒Ⅱ以 65 ∶ 35 的比例
r 0.942 3 0.997 0 0.991 4 0.991 4
结果表明，自制 1 骨架缓释片较符合一级动力 学释放模型，通过 Ritger-Peppas 模型拟合，释药指 数 n 为 0.536 7，在 0.45 ～ 0.89 之间，表明药物的 释放为扩散和溶蚀协同作用的结果。 2.4 处方工艺的研究 2.4.1 制粒工艺的重现性
按“2.1”项下处方配制辅料，照“2.2.4”项 下方法操作后测定，结果表明，辅料不干扰测定。 2.2.3 回收率试验
分别精密称取 1 原药 25、30 和 35 mg，各 2 份， 加入处方量辅料，照“2.2.4”项下方法操作后测定，
累积释放度/%
计算得低中高浓度的平均回收率为 98.9％，RSD 为 0.57％。 2.2.4 含量测定 [4]
精密称取 1 对照品 100 mg 置 100 ml 量瓶中， 用无水乙醇溶解至定容，得 1 mg/ml 的对照品贮备 液。精密量取 25 ml 置 250 ml 量瓶中，用释放介质 定容。分别精密吸取上述溶液 0.5、1、5、10、20 和 40 ml，各置 100 ml 量瓶中，用释放介质定容， 得 1 浓度为 0.5、1、5、10、20 和 40 µg/ml 系列浓 度标准溶液。并以释放介质为空白，于 238 nm 处 测定吸光度。以吸光度 ( D) 对 1 浓度 ( c) 进行回 归，得线性方程为：D=0.050 2c+0.023 2(r=0.999 7)， 结果显示 1 在 0.5 ～ 40 µg/ml 浓度范围内与吸光度 线性关系良好。 2.2.2 空白辅料试验
参照 USP29-NF24 中 1 缓释片释放度测定法 4 的测定方法和要求，采用浆法，100 r/min，含 0.5％ 十二烷基磺酸钠的 pH 1.2 人工胃液 ( 无酶 )900 ml [ ( 37±0.5)℃ ] 为释放介质，避光操作。释放度 应达到 1 h 时 12％～ 35％、4 h 时 44％～ 67％和 12 h 时大于 80％。
UV 2102C 型紫外 - 可见分光光度计 ( 上海尤尼柯分析 仪器有限公司 ) ；RCZ-8A 型智能药物溶出仪 ( 天津大学精 密仪器厂 ) ；ZPS08 型旋转式压片机 ( 上海天祥 · 健台制药 机械有限公司 ) ；HD-5 多向混合机 ( 温州市制药设备厂 ) ； 摇摆式颗粒机 ( 江苏泰州市第三制药机械厂 )。
Key Words: nifedipine; acrylic copolymer; water insoluble matrix; sustained-release; preparation
硝苯地平 (1) 是二氢吡啶类的钙离子通道阻滞 剂，广泛应用于高血压和心绞痛等疾病的治疗 [1]。 但因其半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大， 易产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、 头痛、头胀等不良反应 [2]。为了避免或减少这些不 良反应，近二十年来，1 缓控释制剂得到不断研究 和开发，国内研究相对较慢，国产 1 缓控释制剂主 要为 10 mg 或 20 mg 规格的缓释片或缓释胶囊，主 要工艺类型有缓释包衣小丸、亲水凝胶骨架片、渗 透泵片、双层片、胃内粘附片和溶蚀性固体分散等， 对水不溶性骨架片的研究较少。本研究采用丙烯酸 树脂 EUDRAGIT® RS 30D 作为骨架，制备 1 水不 溶性骨架缓释片。 EUDRAGIT® RS 30D 是含季胺
缓释颗粒的大小会影响药物的释放速度，故要 通过颗粒粒径分布，考察来制粒工艺的重现性。按 “2.1”项下方法制得 3 批样品的两种颗粒，考察其 粒径分布，见图 2。
%
60 50 40 30 20 10
0 ﹥0.9 0.6-0.9 0.3-0.6 0.2-0.3 ＜0.2 粒径大小/mm
- 08A014颗粒I； - 08A015颗粒I； - 08A016颗粒I； - 08A014颗粒II； - 08A015颗粒II； - 08A016颗粒II
30D( 德国罗姆公司 ) ；乳糖 Granulac® 200( 德国美剂乐公 司 ) ；磷酸氢钙 Emcompress( 德国 JRS 公司 ) ；聚乙烯吡咯 烷酮 PVP K30( 国际特品公司 ) ；柠檬酸三乙酯 ( 安徽蚌埠 丰原医药科技发展有限公司 ) ；硬脂酸镁 ( 上海盖欣食品添
加剂生产厂 )。
硝苯地平水不溶性骨架缓释片，按美国药典 33 版相关方法和要求考察其体外释放度。结果显示，3 批自制的硝苯地平骨
架缓释片的累积释放度均符合硝苯地平缓释片的释放要求，且在加速条件 ( 40℃、相对湿度 75％ ) 下贮存 3 个月后，释
放度无明显变化。
关键词：硝苯地平；丙烯酸树脂；水不溶性骨架；缓释；制备
取自制 1 骨架缓释片 20 片，精密称定，研细 混匀，精密称取细粉适量 ( 相当于 1 30 mg) 至研 钵中，加无水乙醇研细，分次定量转至 100 ml 量 瓶中，无水乙醇溶解并定容，摇匀，过滤。取续滤 液 10 ml 置 100 ml 量瓶中，加释放介质定容，摇匀， 于 238 nm 处测定吸光度，由线性方程计算得 3 批 自 制 样 品 中 1 的 含 量 ( 标 示 量 ) 分 别 为 96.5 ％、 95.7％和 96.2％，RSD 分别为 0.94％、0.72％和 1.00％。 2.3 释放度的测定 2.3.1 释放度测定方法
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力学方程对释放度 (Q) 和时间 (t) 在 spss 中进行拟 合，见表 1。
表 1 药物释放模型拟合结果
释放模型 零级 一级
Higuchi Ritger-Peppas
释放动力学方程
Q=0.077 4t + 0.161 2 ln(1-Q)= -0.2511t + 0.061 4
Q=0.296 3t 1/2 - 0.029 8 Q=0.265 4t 0.535 7
收稿日期：2010-04-27 作者简介：柴佩华(1977-)，女，工程师，从事药物制剂的研究。 Tel：021-61191029 E-mail：iris_chai@163.com
盐的丙烯酸树脂 RS 的水分散体，聚合物不溶于水， 渗透性较低，其水分散体可作为黏合剂湿法制粒制 备水不溶性骨架。 1 的难溶性和光不稳定性增加了 处方工艺的研究难度，本研究参考文献 [3]，结合设 备工艺的普及性、经济性和可行性，采用由传统湿 法制粒工艺所得的骨架缓释颗粒与速释颗粒混和压 片的工艺，制备 30 mg 规格的 1 12 h 缓释骨架片， 并考察其体外释放度和贮存稳定性。 1 仪器与试药
1 原药 ( 陕西西岳制药有限公司，含量 99.98％，批 号 0703805) ；1 对照品 ( 中国药品生物制品检定所，批 号 100338-200502) ；丙烯酸树脂水分散体 EUDRAGIT® RS
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中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
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丙烯酸树脂水分散体在制备硝苯地平骨架缓释片中的应用
柴佩华，邓怡萱，丁 宇
(赢创德固赛(中国)投资有限公司药用树脂部，上海 201108)
摘要 ：采用水不溶性骨架材料 EUDRAGIT® RS 30D，湿法制备骨架缓释颗粒，并与另制备的速释颗粒混合后压片，制得
中图分类号：R972+4
文献标志码：A
ຫໍສະໝຸດ Baidu
文章编号：1001-8255(2010)08-0591-04
Application of Acrylic Copolymer Dispersion in Preparation of Nifedipine Matrix Sustained-release Tablets
2 方法与结果 2.1 骨架缓释片的制备
原辅料分别过 60 目筛后湿法制粒 ：按重量比 称取 1 原药 15％、乳糖 80％和 PVP K30 5％，混 合 均 匀， 加 水 制 软 材， 过 20 目 筛 制 粒， 得 颗 粒 I( 速释颗粒 )。另按比例另称取 1 原药 15％、乳 糖 36.5％和磷酸氢钙 36.5％，混合均匀，添加已 混有 20％柠檬酸三乙酯的丙烯酸树脂水分散体 EUDRAGIT® RS 30D( 以干聚物计 10％ ) 作为骨 架和黏合剂，制备软材，过 20 目筛制粒，得颗粒 II( 骨架缓释颗粒 )。两种颗粒于 60℃干燥 24 h， 过 20 目筛整粒，得干颗粒 I 和干颗粒 II，按 65 ∶ 35 比例混合均匀，加 0.5% 硬脂酸镁，混匀，用直 径 8 mm 的浅凹冲模压片，制得规格 30 mg、硬度 12 ～ 14 kg/cm2、片重 200 mg 的 1 12 h 缓释的骨架片。 2.2 含量测定 2.2.1 标准曲线
取 3 批自制 1 骨架缓释片，各 6 片，按上述 方法测定释放度，分别在 1、2、4、6、8、和 12 h 取释放液 10 ml( 同时补充等温等量的释放介质 )， 0.45 µm 微孔滤膜过滤，取续滤液于 238 nm 处测 定吸光度，并计算平均累积释放度 ( n=6)，释放曲 线见图 1。结果表明，3 批样品的体外释放度均符 合上述释放要求。
CHAI Peihua, DENG Yixuan, DING Yu
(Pharma Polymer, Evonik Degussa (China) Co., Ltd., Shanghai 201108)
ABSTRACT: The nifedipine matrix sustained-release tablets were prepared by mixing two kinds of granules made through wet granulation. One is the nifedipine matrix sustained-release granules prepared with the matrix EUDRAGIT® RS 30D, and the other is the nifedipine immediate-release granules. The in vitro release of the product was investigated based on the methods and requirements of USP33. The test results indicated that the in vitro release of three batches of products conformed to the requirements of nifedipine sustained-release tablets and no significant difference in release after 3 months stored in the accelerated condition (40℃, 75％ RH).
100
80 60 40 20
0 2 4 6 8 10 12 t/h
08A014； 08A015； 08A016
图 1 3 批自制 1 骨架缓释片的释放曲线
2.3.2 释放模型拟合 应用零级、一级、Higuci 和 Ritger-Peppas 动
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2010, 41(8)
混合后压片，可得到最佳的释放表现。
2.4.3 稳定性考察 取 3 批合格的自制 1 骨架缓释片避光密封贮存