抗肿瘤药物的分类和临床应用

恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。

一、细胞毒药物

1.破坏DNA结构和功能的药物

氮芥：烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。

环磷酰胺：周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/24-6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。

静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50-100mg，每日2～3次，一疗程总量10-15g。

不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎。膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代谢，CTX代谢物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。

顺铂（DDP）：高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。

卡铂：作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。

奥沙利铂：第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体内抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，痛性痉挛，通常遇冷会激发。在治疗间歇期，症状通常会减轻，但随着治疗周期的增加，症状也会逐渐加重。症状持续的时间，疼痛和/或功能障碍的发生是进行剂量调整的指征，有时需要中止治疗。剂量限制性毒性是神经系统毒性。没有表现出严重的骨髓抑制或胃肠道反应，也没有表现出肾脏毒性、心脏毒性及严重的听觉损伤。

给予奥沙利铂130 mg/m2，静脉输注2小时，在2小时输液结束时，15%的铂存在于周围循环中，剩余的85%迅速扩散到组织内或者随尿排出。奥沙利铂可与红细胞和血浆蛋白结合。主要经尿排出，当肾功能不全，清除率明显下降，其分布体积也显著下降。

奥沙利铂主要用于以5-氟脲嘧啶持续输注为基础的联合方案中，推荐剂量为85 mg/m2静脉输注，每2周重复1次。应按照病人的耐受程度进行剂量调整。使用中不要与碱性药物或氯化物，包括任何浓度的氯化钠一起使用。不能用铝制容器。奥沙利铂与铝接触后会降解。

2.影响核酸生物合成的药物

2.1胸苷酸合成酶抑制剂

5-氟尿嘧啶：氟尿嘧啶是目前临床上应用最广的抗嘧啶类药物，对多种肿瘤如消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、绒毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定疗效。体内转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。对RNA的合成也有一定抑制作用。

5-FU可以静脉及腔内注射。口服吸收不完全。一次快速推注5-FU后，血浆浓度高，清除迅速，血浆半衰期为10-20分钟，主要在肝中进行代谢，由呼吸和尿中排出。在缓慢静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低。不良反应有骨髓抑制，消化道反应，腹泻等。用药期间应严格检查血象。

卡培他滨：口服后经肠黏膜迅速吸收，在肿瘤组织中转化成5-氟尿嘧啶发挥细胞毒作用。临床前研究表明：口服后肿瘤组织内的5-FU的浓度明显高于血液水平，降低了5-氟尿嘧啶对正常细胞的损害。对多种动物肿瘤疗效显著高于5-FU。主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，及紫杉醇和蒽环类化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。和多种抗肿瘤药物有协同作用。每日2.5g/m2，连用2周休息1周。每日总剂量分早晚两次于饭后半小时用水吞服。如病情恶化或产生不能耐受的毒性应停止治疗。

不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎、脱发、疲乏，黏膜炎，发热，虚弱，嗜睡，头疼，味觉障碍，眩晕，失眠，中性粒细胞减少，贫血，脱水。近半数接受本品治疗者会诱发腹泻，对发生脱水的严重腹泻者应严密监测并给予补液之治疗。

雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂，能在细胞内潴留，长时间发挥作用，它对结肠直肠癌细胞系的抑制作用强于5-氟尿嘧啶。主要消除途径是以原型药物形式从肾脏排出，患有轻、中度肾功能不全的患者的T1/2明显延长，AUC比正常肾功能患者增加2倍；约3~14%随粪便排出。临床用于晚期直肠结肠癌的一线治疗。推荐给药剂量为每次3 mg/m2，每3周重复给药1次。

不良反应有血液毒性包括骨髓抑制，中性粒细胞减少、血小板减少；胃肠道反应，腹泻，恶心、呕吐、口腔炎；中枢神经系统，剂量相关性的乏力和不适；个别患者因腹泻和长时间的呕吐引起血容量下降，可导致肾功能不全和急性肾衰竭；也有因肺出血引起死亡的报道。体外研究表明，本药与5-FU可产生协同作用，作用的大小依赖于给药方案和剂量。建议不与亚叶酸钙、叶酸和维生素制剂联合用药，以免发生相互作用。

2.2 DNA多聚酶抑制剂

阿糖胞苷：作用于S期的周期特异性药物，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。抑制DNA多聚酶活性从而影响DNA合成，对RNA和蛋白质的合成无显著作用。主要用于急性白血病及消化道癌，但对少数实体瘤也有效。阿糖胞苷可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。不应与5-FU并用。不良反应主要有骨髓抑制、消化道反应常见，少数病人可有肝功异常、发热、皮疹。用药期间应严格检查血象。

双氟脱氧胞苷（吉西他滨）：双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似，代谢物在细胞内参入DNA，作用于G1/S期。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶，有自我增效的作用。对多种实体肿瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在氟尿嘧啶类失败后作为二线用药，能改善病人的生活质量；对局部晚期（Ⅲ期）和已经有转移（Ⅳ期）的非小细胞肺癌作为一线应用。双氟脱氧胞苷对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效。剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常