【4分!已看!重复!】免疫性血细胞减少症的分类及治疗原则_邵宗鸿

专题笔谈
免疫性血细胞减少症的诊治进展
作者单位:天津医科大学总医院血液科,天津300052
E -mail:shaoz onghong@sina 1com
【文章编号】1005-2194(2006)07-0481-03
免疫性血细胞减少症的分类及治疗原则
邵宗鸿
【中图分类号】R5 【文献标识码】A
邵宗鸿,教授,博士生导师。

1982年毕业于上海医科大学。

曾任中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病
医院副所(院)长、血液病医院内一科主任。

现任天津医科大学总医院血液科主任及211工程中心实验室主任。

曾2次赴美学习。

兼任6家血液学及内科学杂志编委及专业学
会常委(中国血液免疫学会副主任委员、中华医学会天津血液学分会主任委员、中国抗癌协会CSC O 常委、中国输血协会理事)。

主(参)编10部血液学专著和全国内科学统编教材,在国内外核心期刊发表论文140余篇,
SC I 文章26篇,荣获国家、省、部级科技成果(奖)10
项,获国家、省、部级科研基金资助项目11项。

血细胞减少多为造血系统重症。

愈来愈多的证据表明,许多“原发性”血细胞减少源于免疫系统异常,故称之为“免疫性血细胞减少症”。

明晰免疫性血细胞减少症的分类及治疗原则,具有重要理论意义和临床价值。

1　免疫性血细胞减少症的分类
根据引起血细胞减少的异常免疫机制和血细胞减少情况不同,免疫性血细胞减少症可分为以下几种类型。

111　自身抗体介导的血细胞减少症　(1)自身免疫性
溶血性贫血(A I HA ):这是人们认识最早的一种免疫性血
细胞减少症,主要发病机制是机体产生了针对成熟红细胞的自身抗体,通过诱导巨噬细胞吞噬(不完全温抗体型)或直接激活补体(完全温抗体型或冷抗体型)破坏成熟红细胞,进而导致贫血和高胆红素血症。

(2)自身免疫性血小板减少性紫癜(I TP ):这是特发性血小板减少性紫癜中最常见的亚型,主要是由于机体产生了抗血小板或巨核细胞膜抗原(如GP Ⅱb /Ⅲa 、GP Ⅰb 、膜受体等)或巨核细胞增殖分化、血小板生成相关因子(如血小板生
成素、白介素-11等)的自身抗体,导致血小板破坏增加、生成不良或巨核细胞增殖分化障碍,继而引起伴有巨核细胞增多或不增多甚至减少的不同程度的血小板减少性出血征。

(3)免疫性粒细胞减少症:抗粒细胞的自身抗体多引起难治性、周期性中性粒细胞减少,有时伴发热、黏膜溃疡,有时伴动脉粥样硬化。

(4)伊文综合征(Ev 2
ans syndr ome ):当患者同时出现针对成熟红细胞和血小板
的自身抗体进而并发A I HA 和I TP 时称“伊文综合征”。

近年,人们将免疫性粒细胞减少也包含到该“征”中,即伊文综合征患者可同时出现抗3种成熟血细胞(红细胞、粒细胞、血小板)的自身抗体,引起全血细胞减少。

(5)免疫相关性血细胞减少症(I RP ):这是我们课题组
近年从骨髓衰竭性疾病中分离出的一种病理机制相对明晰的独立疾病体系。

患者仅产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体,通过介导巨噬细胞吞噬、激活补体原位溶血或封闭造血细胞膜上的功能蛋白,抑制造血细胞增殖分化而导致骨髓衰竭或无效造血。

临床上通常表现为网织红细胞和(或)中性粒细胞百分比不低甚或增高的二系或三系血细胞减少,骨髓衰竭或不衰竭但红系比例不低或巨核细胞不少,对肾上腺皮质激素、静脉丙种球蛋白、环磷酰胺等偏重抑制B 淋巴细胞的免疫抑制治疗反应好,环孢菌素可巩固其疗效。

(6)自身抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA ):当机体产生中和促红细胞生成素
(EP O )的自身抗体或封闭红细胞系集落形成单位(CF U -E )膜EP O 受体的自身抗体时,患者表现为
“EP O 抵抗”和“PRCA ”,对肾上腺皮质激素、丙种球蛋白和EP O 有良好反应。

(7)同种抗体导致的ABO 血型不合输血性溶血性贫血:临床上发生ABO 血型不合的输血时,供、受血者同种ABO 血型抗体会相互破坏各自的红细胞,导致同种免疫性溶血性贫血。

(8)自身免疫性血栓性血小板减少性紫癜:这是原发性血栓性血小板减少性紫癜(TTP )中最常见的一种,主要发病机制是机体产生了中和v W F 裂解酶的自身抗体,引起v W F 不能被正常裂
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184・中国实用内科杂志2006年4月第26卷第7期
解进而高聚、血小板自发聚集、形成多发性微栓塞、消耗性血小板下降、血管内溶血、肾功能损害、神经系统损害和发热。

(9)其他:部分感染(如结核、伤寒、菌痢、真菌和某些病毒感染等)相关性血细胞减少是由于体液免疫亢进,在抗感染的同时损伤不同阶段造血细胞,引起不同类型的血细胞减少。

上述自身抗体介导的血细胞减少症在病理机制上既有差异又有共性:差异在于抗体针对的“靶抗原”及靶抗原所在的“靶细胞”不同,故表现为不同种类或不同阶段的血细胞受损,临床上因减少的血细胞种类不同给予不同的对症支持治疗,即“差异”决定了“治标”疗法不同;共性是均为“Th2→B 淋巴细胞系统”功能亢进性疾病,这决定了它们之间可以互相转化、并存,而且“治本”疗法相同,即阻断自身抗体对血细胞的破坏或抑制、减少抗体产生、抑制B 细胞和(或)Th2细胞,使异常亢进、失调的体液免疫逐渐趋于正常。

不仅如此,自身抗体介导的血细胞减少症与自身抗体介导的其他组织、器官损伤性疾病(如风湿或类风湿性疾病、红斑狼疮、吉兰-巴雷综合征、重症肌无力、免疫性糖尿病、免疫性甲状腺功能低下、内因子抗体导致的恶性贫血、获得性血友病等)也同属“Th2→B 淋巴细胞系统”功能亢进性疾病,也可互相转化或并存。

笔者不赞成轻易将并发或继发于其他组织自身抗体损伤的血细胞减少症诊断为其他机制的疾病(如白血病前期或再生障碍性贫血等)或用其他组织损伤性疾病(如红斑狼疮)“统而概之”,机制判断错误会影响治本,“统而概之”会影响治标,而且不利于对疾病认识上的“细化”和深入。

兼顾此类疾病之共性和个性,标本兼治方为上策。

112　T 淋巴细胞因子介导的血细胞减少症　此类血细胞
减少在临床上也不少见,主要包括再生障碍性贫血
(AA )、T 淋巴细胞因子介导的PRC A 、T 淋巴细胞因子介
导的血小板减少性紫癜、造血干细胞移植后的免疫排斥
[包括宿主抗移植物
(HVG )和移植物抗宿主病
(G VHD )]等。

(1)AA:人们对AA 的认识已历经百余
年,最初的“AA ”实质上就是“骨髓衰竭综合征”,以后从中逐步细化出以疾病自限性为特征的“获得性溶血性贫血(AHA )”、以造血干细胞“趋癌性”为特征的骨髓增生异常综合征(MDS )、以造血细胞缺乏C D 55和C D 59为特征的低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症(AA -P NH 综合征)和以自身抗体破坏或抑制未成熟造血细胞为特征的I RP,最后只T 细胞功能亢进、破坏或抑制造血细胞导致的骨髓衰竭为AA 之“仅存”。

目前,越来越多的学者主张将AA 由既往假设的“种子、虫子、土壤异常综合征”狭义为T 细胞介导的、以造血组织为靶器官、骨髓衰竭为特征的自身免疫性疾病,这样有利于在机制上深化对AA 的认识和临床上因症施治。

至于最初的“AA ”中是否还有其他机制上不同于AHA 、MDS 、P NH 、I RP 、AA 的“原发性骨髓衰竭”,笔者认为,应当开放性地假设:不排除这种可能,发现了,再命名之,就像上世纪从骨髓
衰竭症中鉴别并命名MDS 一样。

(2)T 细胞因子介导的
PRC A:原发性PRCA 中有一部分为T 淋巴细胞功能亢进、
产生大量淋巴因子或细胞毒T 淋巴细胞进而特异性凋亡骨髓中的红系所致,该类患者骨髓中可测及比例明显增高的激活状态的T 淋巴细胞、Th1与Th2细胞之比失衡(Th1细胞增多)、I 型淋巴因子(白介素-2、干扰素-γ、肿瘤坏死因子)明显增多,部分患者可并发或继发于胸腺瘤,测不到中和EP O 或封闭EP O 受体的自身抗体,迁延不愈者可能发展为AA 。

(3)T 淋巴细胞因子介导的血小板减少性紫癜:特发性血小板减少性紫癜中有部分患者非自身抗体所致,也非造血干祖细胞和巨核祖细胞质异常所致,但有明显的T 淋巴细胞功能亢进表现,即异常细胞免疫特异性地凋亡巨核祖细胞,进而引起“低巨核性血小板减少性紫癜”。

此类患者也有可能发展为AA 。

(4)
HVG:造血干细胞移植后由于宿主细胞免疫系统未受到足
够抑制而识别异基因造血干细胞并攻击、排除之所造成的移植失败称HVG,HVG 可表现为长期骨髓抑制、全血细胞减少,也可表现为原发病复发。

合理的移植前预处理和移植后供者淋巴细胞输注(DL I )有助于克服HVG 。

(5)
G VHD:这是目前造血干细胞移植后的重要并发症之一,
移植物一旦在受者体内建立起自己的“造血王国”,供者的免疫系统必随之而在受者体内建立,并通过细胞免疫攻击受者组织器官,造成多脏器损害综合征。

G VHD 患者可有一定程度的血细胞减少。

(6)其他:部分病毒感染
(如肝炎病毒、E B 病毒、人类免疫缺陷病毒、肠道病毒、
流感病毒等)相关性的血细胞减少是由于T 淋巴细胞功能亢进、在抗病毒同时“误伤”骨髓造血细胞所致,可表现为一系、二系或全血细胞减少,骨髓可有不同程度抑制,重度骨髓衰竭且不能自限者即病毒感染相关的重型
AA (如肝炎相关性AA ),病死率极高。

某些特发性粒细
胞减少或缺乏症也是由T 淋巴细胞因子特异性凋亡不同阶段的中性粒细胞所致,对抑制T 淋巴细胞的免疫抑制治疗反应良好,对肾上腺皮质激素和免疫球蛋白反应不良。

上述血细胞减少症主要源于“Th1→CD +8T 细胞免疫系统”异常亢进、增多的淋巴因子或CT L 特异性凋亡某种、某阶段或某些造血细胞。

缺少的细胞不同,对症支持治疗不同,但治本治疗无异,即适度抑制细胞免疫并将其持久稳定在正常水平。

至于细胞免疫异常亢进和特异针对靶细胞的机制与体液免疫异常亢进性疾病一样目前还不明了。

113　其他　有人报道某些血细胞减少症与细胞和体液免
疫功能同时亢进有关,也有人报道自然杀伤细胞功能亢进见于某些血细胞减少症。

这些均有待足够的临床和实验室证据来支持。

2　免疫性血细胞减少症的治疗原则
免疫性血细胞减少症的治疗原则包括脱离接触可能的致病因素(或危险因素、诱因)、免疫抑制、促进造血和对症支持治疗。

・284・CH I N ESE JOURNAL OF PRACTI CAL I N TERNAL MED I C I N E Ap ril 2006Vol 126No 17
211　脱离病因　任何疾病都有“因”。

免疫性血细胞减少症高度怀疑与某些病原微生物感染、接触致敏性生物制
品(如疫苗接种、使用某些生物药品或食品、接触花粉等)、物理(如射线、高温、低温、高湿等)或化学(如某些化学药物、有机物等)因素损伤或刺激及一定的遗传背景等有关。

因此,治疗该类血细胞减少必须设法使患者(有遗传背景者)脱离上述高危因素,不仅在治疗过程中(治疗场所属治疗内容:某些患者用同样治疗方法,住院疗效好,回家后疗效差,高度怀疑“家”有危险因素),而且痊愈后也应注意防范,免蹈覆辙。

212　免疫抑制　这属治本治疗。

体液免疫亢进者,肾上腺皮质激素和(或)静脉免疫球蛋白可用于一线治疗;环孢菌素用于巩固疗效;一线治疗效果差或愿承担风险者可用细胞毒免疫抑制剂(如环磷酰胺、长春新碱等);必要时(一、二线治疗均无效,且患者家属承担风险)可做自体造血干细胞移植(自体造血干细胞支持下的强化免疫抑制手段),经费充裕者可用抗C D
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单克隆抗体;血浆置换(主要清除自身抗体)对自身抗体游离在血浆者(如冷抗体)有效,但不持久,可用于重症救急。

细胞免疫亢进者,抗胸腺、淋巴细胞球蛋白(ATG、ALG)和环
孢菌素为常规治疗药物,近年抗C D
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、抗白介素-2、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体、骁悉、FK506等免疫抑制剂始用于预防和治疗造血干细胞移植后的免疫排斥。

免疫抑制疗程因病、因人而异,停药的主要依据是不仅血象、骨髓造血功能恢复正常,而且体液和(或)细胞免疫也恢复稳定、正常,过早停药易导致疾病复发。

213　刺激造血　免疫抑制治疗解除造血负调控,刺激造血乃增加造血正调控,也属治本治疗。

目前常用的造血正调控药物有雄性激素、粒巨噬细胞集落刺激因子(G M-CSF)或粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成素(EP O)、血小板生成素或I L-11以及造血原料(如叶
酸、维生素B
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等)。

雄激素包括安特尔、康力龙、达那唑和肌注丙酸睾丸酮。

安特尔相对肝功损害副反应小;睾丸酮针剂适用于女性月经过多、雄激素的蛋白同化作用和刺激EP O分泌并增加其敏感性作用,有利于造血恢复(特别是红系恢复)。

较长疗程(3个月左右)应用粒、红、巨核细胞集落刺激因子已证明能加速血细胞复升,且有助于预防感染进而减少感染对造血的负调控。

造血刺激因子主要用于重度血细胞减少症。

血象恢复期适量补充造血原料,特别是对合并胃肠黏膜免疫损伤的血细胞减少患者更为有益。

214　对症支持　免疫性血细胞减少症患者的对症支持治疗主要包括3类:(1)在患者本身造血功能未恢复前,针对血细胞减少造成的“症”(如严重贫血、出血和感染)所给予的成分输血、止血和抗感染治疗,目的是维持生命,为患者造血功能恢复赢得时间。

(2)针对患者在血细胞减少同时合并的其他重要脏器的免疫损伤,如纠正肾功能、控制糖尿病、改善心肌供血供氧、保护肝脏、肺脏、中枢神经系统和骨、关节及肌肉功能等。

(3)针对治本治疗药物可能产生的副反应,如对抗肾上腺皮质激素的副反应,要补钙、保胃,必要时利尿、降糖、预防感染,对抗细胞毒免疫抑制剂和雄激素的肝损伤副反应要预防性保肝治疗,对抗某些生物制剂(如免疫球蛋白、造血刺激因子、单克隆抗体、ATG或ALG等)产生的变态反应须予抗过敏治疗等。

显然,对症支持治疗对保证患者最终疗效也是至关重要的,忽视之有堤溃蚁穴之险。

综上所述,免疫性血细胞减少症是对所有体液或细胞免疫异常导致的血细胞减少的总称,与其他系统受累的自身免疫性疾病属同类。

受累靶点不同,临床表现有异,对症支持有别;共同免疫机制决定了治本治疗相似,即免疫抑制。

更深机制和新疗法有待进一步研究。

2006-02-12收稿　本文编辑:郑春雨
作者单位:天津医科大学总医院血液科,天津300052
E-mail:j ournalnk@s ohu1com
【文章编号】1005-2194(2006)07-0483-05
自身免疫性溶血性贫血的
诊断及治疗
刘　鸿
【中图分类号】R5 【文献标识码】A
刘鸿,医学硕士。

中国医学科学院血液学研
究所血液病医院血液内科
副主任医师。

1991年毕
业于山东医科大学,从事
血液学临床和科研工作多
年。

作为主要作者发表论
文30余篇,在《中华血
液学杂志》等发表第1
作者论著3篇,综述1
篇;参编血液学专著2
部,主要参与2项国家自然科学基金课题,5项省部级课题。

获2001年天津市科技进步二等奖1次,中华医学会奖二等奖1次。

自身免疫性溶血性贫血(A I HA)是一种较常见的血液病,是溶血性贫血的一种主要类型,贫血、黄疸、代偿性脾肿大为其主要临床表现。

其诊断主要依靠一系列实验室检查,A I HA的实验室检查常循此顺序进行:确定是否贫血→是否溶血性贫血→是否A I HA→是原发性还是继发
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中国实用内科杂志2006年4月第26卷第7期。