指南妊娠合并血小板减少

指南妊娠合并血小板减
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Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT
A C O G最新指南：妊娠合并血小板减少2016年9月，美国妇产科医师学会(ACOG)发布了关于妊娠合并血小板减少的实践简报。

血小板减少是妊娠期女性一种常见的疾病，其发病率约为7%～12%。

在非妊娠期，血小板计数的正常范围是165～415×109/L。

通常情况下，在妊娠期，血小板减少被定义为血小板计数小于150×109/L。

但是，孕妇的血小板水平一般会随着妊娠月份的增加而减少，在妊娠的最后几个月，妊娠女性的血小板水平显着低于非妊娠女性。

因此，这样定义血小板减少症是有点武断的，且不一定与临床上相关。

为了减少自发性出血的风险，指南建议对于血小板小于10×109/L或血小板计数小于50x109/L且需要手术的患者，都应输注血小板。

血小板减少一般是由于血小板破坏增加或生成减少所致。

在妊娠期，多数血小板减少是由于血小板破坏增加所导致。

血小板破坏增加可能是源于大量出血或血管异常，导致免疫性破换、异常的血小板活化或血小板消耗。

妊娠期血小板生成减少不太常见，通常与骨髓相关疾病或营养缺乏有关。

在妊娠期间，最常见的血小板减少是妊娠期血小板减少症，其约占妊娠期合并血小板减少的80%。

妊娠期血小板减少症是目前妊娠期最常见的血小板减少原因，其发病率约占妊娠女性的
5%-11%。

虽然妊娠期血小板减少症的发病机制尚不确定，但目前认为其发生可能与血液稀释和血小板消耗增加有关。

临床考虑和推荐
1.评估孕妇血小板减少的适宜检查方法是什么
妊娠合并血小板减少症的鉴别诊断包括妊娠期血小板减少症、假性血小板减少、病毒感染、药物性血小板减少症、子痫、HELLP综合征、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、弥散性血管内凝血、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征和先天性血小板减少症。

在详细的医疗、家庭史和体格检查的基础上，这些疾病通常都能够被诊断。

同时要注意目前使用的药物、血压、脾肿大、病毒血清学和适当的辅助实验室检查。

全血细胞计数和外周血涂片检查一般用于评估产妇的血小板减少症。

全血细胞计数有助于排除全血细胞减少。

血小板聚集也许是假性血小板减少症的一个原因，通过外周血涂片评估血小板计数能够避免血小板聚集。

对于血小板减少症的孕妇，为了鉴别血小板减少是由于血小板的生成不足还是消耗增加而进行骨髓穿刺检查是很少有必要的。

通过抗血小板抗体检测，并不能够鉴别妊娠期血小板减少症与特发性血小板减少性紫癜。

如果药物性和其他疾病引起的血小板减少能够被排除，在孕早期和孕中期最可能的诊断是妊娠期血小板减少症或特发性血小板减少性紫癜。

也应该注意到是，虽然妊娠期血小板减少症可以出现在孕早期，但它的典型临床表现一般在孕晚期出现。

一般来说，患者出现无症状性的血小板减少症、血小板计数在100×109～149×109/L之间、无出血史的孕妇通常是患有妊娠期血小板减少症。

血小板计数小于100×109/L更多提示为特发性血小板减少性紫癜，血小板计数小于50×109/L几乎一定是特发性血小板减少性紫癜。

在孕晚期或产后期间，孕妇突然出现明显的血小板减少，应考虑子痫前期、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒综合征、急性脂肪肝，或弥散性血管内凝血，但是ITP也可以出现这种表现。

2.什么是妊娠期血小板减少症的合适产科管理
妊娠期血小板减少症通常不增加产妇出血并发症或胎儿血小板减少症的风险。

因此，对于这些孕妇，进行剖宫分娩和胎儿血小板计数检测是无指征的。

妊娠期血小板减少症的妇女，除了需要后续的血小板计数检查，不需要任何其他额外的检测或专业治疗。

没有证据可用于指导血小板计数检测的频率，因此，后续实验室检测的时间应根据临床推理决定。

在许多情况下，诊断妊娠期血小板减少症是在分娩的时候。

然而，如果诊断是在产前，专家建议从34周开始，血小板计数每周进行检查。

分娩后，血小板计数应产后重复1～3个月。

3.有必要治疗与子痫前期相关的血小板减少吗
与重度子痫前期、HELLP综合征相关的孕妇血小板减少症（血小板计数小于100×109/L）的主要治疗方法是适时分娩。

虽然已有报道产前通过药物治疗来改善血小板减少症，但是
这种治疗并不常见。

更重要的是，产后子痫前期潜在的病理生理学变化将得到解决。

因此，分娩方式应该根据胎龄、胎先露、宫颈状态、产妇和胎儿情况来确定。

子痫前期的孕妇，大出血并不常见，但少量出血，如剖宫产手术部位渗血是常见的。

对于血小板计数小于50×109/L或DIC的孕妇，为了改善止血状况，有时需要输注血小板。

然而，对于子痫前期的孕妇，由于加速的血小板的破坏，输血治疗效果不明显。

因此，血小板输注是最适用于血小板减少伴活动性出血的患者。

共识指南建议在大手术之前，进行血小板输注以增加产妇血小板计数，使其超过50×109/L。

在产后24～48小时，血小板计数往往减少，随后将快速恢复。

大部分患者在产后2～6天，血小板计数将超过100×109/L。

虽然罕见，血小板减少症可能会持续一段时间，并且是常与其他病理情况相关。

虽然与严重子痫前期、HELLP综合征相关的血小板减少症在糖皮质激素或清宫术治疗后，也许会得到改善，但是对于这两种治疗方式，产妇死亡率或发病率无差异的。

4.免疫性血小板减少症的患者何时接受药物治疗
妊娠合并ITP女性进行药物治疗目标是为了减少与局部麻醉相关的出血并发症和分娩相关的血小板减少症的风险。

因为这些患者的血小板功能通常是正常的，因此，没有必要保持他们的血小板计数在正常范围内。

目前的共识指南建议，除了分娩期，孕妇的治疗适应症与目前推荐给其他患者的治疗指征相似。

妊娠期ITP的管理建议主要是根据临床经验和专家共识。

目前没有一个特定的血小板的临界值用来指导孕期ITP患者的治疗。

当患者出现有症状的出血，血小板计数低于
30×109/L，或为了使血小板计数增加到一个安全水平，相关治疗应该开始。

在分娩时，ITP的治疗是基于对产妇分娩和硬膜外麻醉相关出血风险的评估，目前推荐的最小的血小板计数为：硬膜外置管时要求血小板不小于80×109/L，剖宫产手术要求血小板不少于
50×109/L。

5.妊娠期免疫性血小板减少应该如何治疗
糖皮质激素和丙种球蛋白都是孕妇ITP的一线治疗药物。

虽然这两种方法都是可以接受的，不过专家的意见是推荐以糖皮质激素为标准的初始治疗，疗程长达21天。

治疗应根据个体化原则，要考虑到出血的发生率和严重程度、期望的血小板增加速度和可能的副作用。

对于最初治疗后出现的与出血相关的复发性或持续性血小板减少，目前缺少证据来指导这方面的治疗。

对于患ITP的成年人，推荐泼尼松的剂量为每天～2mg/kg作为初始治疗。

虽然有很少的数据来区分妊娠和非妊娠ITP妇女的治疗，但是共识建议在妊娠期的最初治疗中，泼尼松应以低剂量（10～20mg/d）给予，然后调整到能使血小板足够增加的剂量。

最初治疗起效通常发生在治疗后的4～14天，在1～4周达到峰值。

建议糖皮质激素应至少给予21天，然后逐渐减少用量。

最低剂量应该保证在血小板计数能够防止大出血的水平。

静脉注射免疫球蛋白适用于那些对皮质类固醇治疗效果不明显，或使用皮质激素出现明显副作用，或需要迅速增加血小板的患者。

静脉注射免疫球蛋白应最初以1g/kg为一次性剂量，但如果必要的话可以重复。

最初治疗起效通常发生在1～3天，在2～7天达到峰值。

不过，静脉注射免疫球蛋白治疗的代价是高昂的。

当考虑使用静脉注射丙种球蛋白，应向有这方面治疗经验的医生咨询。

对于一线药物治疗无效的ITP患者，脾切除是一种可选择的治疗方法。

在相当一部分ITP 患者中，为了能够在1年或更长时间内使病情缓解，脾切除仍然是唯一的治疗方法。

不过在孕晚期，脾切除可能导致胎儿丢失的风险且手术操作困难，通常应避免孕期脾切除。

然而，如果必要的话，可以在孕期进行脾切除，比较理想的时机是中孕期间。

对于手术的风险程度以及理想的手术方式选择（开放式与腹腔镜手术），目前尚缺乏这方面的研究数据。

血小板输注只适用于那些需要临时控制危及生命的出血或准备手术的病人。

输入比通常剂量大（2～3倍）的血小板，同时每30分钟到8小时，静脉注射大剂量糖皮质激素或丙种球蛋白。

这些治疗对血小板计数的影响是短暂的。

其他的用于治疗ITP的药物，如细胞毒性药物（环磷酰胺和长春新碱），RhD免疫球蛋白或免疫抑制剂（硫唑嘌呤或利妥昔单抗），对于他们在孕期的应用，还缺乏充足的评估，可能对胎儿造成危害。

6.免疫性血小板减少的患者应该给予哪些其他的专业治疗
无症状妊娠合并ITP的孕妇几乎不需要专业治疗。

专家建议，对于无症状缓解期的ITP的妇女，孕早中晚期都需要监测血小板计数。

对于有血小板减少的孕妇，血小板检测应更加频繁。

妊娠合并ITP患者应尽量避免使用非甾体类抗炎剂、水杨酸类药物和出现创伤。

脾切除患者应接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌疫苗。

如果被诊断为ITP，向有经验的医生进行咨询和定期评估是有必要的。

7.妊娠合并免疫性血小板减少的孕妇，胎儿或新生儿的颅内出血能预防吗
虽然在ITP孕妇中，胎儿或新生儿颅内出血产妇并不常见。

能够增加ITP产妇血小板的治疗方法也会提高胎儿血小板计数，这似乎是合乎逻辑的推断。

然而，药物治疗，如静脉注射免疫球蛋白和类固醇激素，并不能明确地防止胎儿的血小板减少或改善胎儿预后。

因为其中的一些治疗（如免疫球蛋白）并没有在适当的实验中得到充分的验证，也没有足够的证据推荐根据胎儿指征而对孕妇进行药物治疗。

没有证据表明，对于由于ITP引起的血小板减少的孕妇，在胎儿安全性方面，剖宫产比阴道分娩更安全。

研究通过统计超过800名ITP产妇的新生儿后，发现这些新生儿颅内出血发生率小于1%，血小板减少症婴儿的出血性并发症发生率与分娩方式无关。

大多数的新生儿出血发生在出生后的24~48小时，此时血小板计数处于最低值。

鉴于严重新生儿出血发生风险非常低，妊娠合并特发性血小板减少性紫癜孕妇的分娩方式应该只根据产科情况来决定。

8.对于免疫性血小板减少的孕妇，哪些检测或特点能够用来预测胎儿血小板减少
对于ITP的孕妇，不能通过对其进行检测或某些临床特征来可靠的预测婴儿血小板减少症的严重程度。

除此之外，母体的血清学、脾切除史、血小板计数和血小板相关抗体，所有的这些与新生儿血小板减少症有较少的关联性。

9.在免疫性血小板减少患者中，对胎儿进行血小板计数检测有什么作用
目前，没有证据支持在宫内对胎儿血小板进行常规检测。

头皮采集血样伴随着不准确性和技术上的困难，脐静脉穿刺术有潜在的%或更高的胎儿丢失风险。

由于颅内出血发生率很低，加上阴道分娩和剖宫产分娩的新生儿预后并无差异，对ITP孕妇的胎儿进行血小板检测是没有根据的。

10.对患有免疫学血小板减少孕妇的新生儿，有哪些适当的治疗
无论以何种分娩方式，分娩都应该在如下条件下完成，即分娩时有熟悉免疫性血小板减少的临床医生和必要的治疗药物，以应对可能的新生儿并发症。

在分娩时，应该通过脐带静脉穿刺采血来进行血小板检测。

在血小板计数结果出来之前，肌内注射（如维生K）应该保留。

由于婴儿血小板计数会在产后的2-5天内到达最低值，所以应该对新生儿进行临床观察和监测血液指标。

11.血小板减少的患者能够进行局部麻醉吗
目前没有研究来评估能够安全硬膜外麻醉所需要的血小板计数的下限值。

也有没有数据来确定安全局部麻醉时要求的最低血小板计数。

因此，因根据每个患者特点，个性化选择麻醉方式。

文献只提供有限的和回顾性的数据来回答这个问题，但最近的一个综述和国际指南都建议对于硬膜外麻醉或腰麻来说，要有一个安全的血小板计数标准。

若患者血小板计数大于或等于80×109/L的，患者无其他获得性或先天性凝血功能障碍，且血小板功能正常，患者不服用任何抗血小板或抗凝的药物，那么硬膜外麻醉或腰麻应该是安全的。

更低的血小板计数可能也可以接受，但目前没有足够的证据就该问题提出建议。

对于血小板计数小于75×109/L的患者，应考虑风险和收益，对麻醉方式进行个性化选择。

12.什么时候开始对可能的胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症进行评估哪些检测有助于诊断
对于那些其他原因不能解释的胎儿或新生儿血小板减少症、出血或超声检查结果符合颅内出血的患者，应考虑胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的可能。

实验室诊断包括测定人血小板抗原、父母的配型、母亲血小板抗体对父亲和胎儿或新生儿血小板和不相容抗原的特异性。

因为基因及其多态性在大多数胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症发生中的作用已经明确，因此可通血清学或基因分型对血小板进行配型。

由于胎儿血小板抗原类型可利用羊水进行检测，因此当父亲的相关抗原是杂合子时，这种检测方法是很有帮助的。

实验评估胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症过程是复杂的，其
结果可能是模棱两可的，一个不相容的抗原并不能总是被检测为不相容性。

因此，胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症测试应该在一个有相关操作经验的实验室完成。

13.对于妊娠合并胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的孕妇，如何了解胎儿的血小板计数
与特发性血小板减少性紫癜一样，目前没有足够的间接方法确定胎儿血小板计数。

母体抗血小板抗体滴度与该病的严重程度的相关性较差。

此外，曾经受影响的子代的情况（如出生时的血小板计数或产后诊断的颅内出血）并不能准确反映目前胎儿血小板减少的严重程度。

目前，准确评估胎儿血小板计数的方法是经皮脐带血采样。

但是该操作导致的严重并发症的发病率高达8%。

14.对于胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症，如何进行适当的产科管理
对于胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症患者，产科管理的主要目的是为了预防胎儿颅内出血及其相关并发症。

相对于ITP，胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症相关的颅内出血发病率更高，需要更积极的治疗干预。

由于宫内胎儿颅内出血的风险，因此预防胎儿颅内出血的治疗应该在产前开始。

对胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的胎儿相关风险的最优管理策略目前仍然不明确。

对于这些患者，治疗决策应该是个体化选择，在确定治疗方法之前，应向相关的产科和儿科专家咨询。

基于该研究领域专家的共识，最近提出了分层管理的概念。

根据之前妊娠是否出现颅内出血和出现临床症状时的孕周，将胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症患者进行分类。

孕妇的监测和治疗方法也应相应调整。

用于增加胎儿血小板计数和避免颅内出血的治疗方法包括静脉注射免疫球蛋白和胎儿的血小板输注。

颅内出血高风险的胎儿被定义为在妊娠20周时通过脐带血的取样检测血小板，胎儿血小板计数小于20×109/L或孕妇曾经生育过颅内出血的胎儿。

为了增加血小板，孕妇使用免疫球蛋白联合强的松治疗比单独免疫球蛋白治疗更有效。

对于「标准风险」的孕妇（之前分娩的胎儿无颅内出血史和在妊娠20周，最初的胎儿血小板计数大于20×109/L），免疫球蛋白或泼尼松治疗都是有效的，两种治疗方法的疗效无明显差异。

然而，没有一个治疗方法对所有的患者都是有效的。

对胎儿直接使用免疫球蛋白并不能一定可以增加胎儿血小板计数，虽然很少有病例报道。

为了增加胎儿血小板计数，给孕妇输注血小板的治疗方法是一直有效的。

然而，血小板的寿命较短，因此输血要每周都要进行，而且还有可能加重同种免疫。

对于胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的治疗，为了确定是否需要治疗和疗效，传统上应对胎儿血进行采样。

前瞻性试验的研究结果发现，早期脐带穿刺术是不必要的。

基于胎儿颅内出血复发的风险，目前的指南建议对该病进行早期经验性治疗。

治疗应根据患者的病史、母亲体内的抗血小板抗体和胎儿的血小板抗原情况。

建议对于打算阴道分娩的孕妇，在32周之前胎儿血采样应保留。

对于胎儿血小板计数大于50×109/L的孕妇，阴道分娩并不是禁忌，但对于胎儿血小板计数低于这个水平的孕妇，建议剖宫分娩。

分娩应该在有足够能力应对严重的新生儿血小板减少症的条件下进行。

建议总结
以下建议是基于有限的或不一致的科学证据（B级）：
1.对于无出血疾病史、出现无症状的血小板减少且血小板计数在100×109/L-149×109/L的孕妇，应考虑有妊娠期血小板减少症引起。

2.由于新生儿严重出血的发病风险较低，对于妊娠合并ITP的孕妇的分娩方式的选择，应仅依据产科考虑来决定。

3.颅内出血高风险的胎儿被定义为在妊娠20周时通过脐带血的取样来检测血小板，胎儿血小板计数小于20×109/L或孕妇曾经生育过颅内出血的胎儿。

为了增加血小板，孕妇使用免疫球蛋白联合强的松治疗比单独免疫球蛋白治疗更有效。

对于「标准风险」的孕妇（之前分娩的胎儿无颅内出血史和在妊娠20周，最初的胎儿血小板计数大于20×109/L），免疫球蛋白或泼尼松治疗都是有效的，两种治疗方法疗效无明显差异。

以下的建议主要是基于共识与专家意见（C级）：
1.共识指南建议，在大手术之前要通过给孕妇输注血小板，使孕妇血小板计数超过
50×109/L。

2.若患者血小板计数大于或等于80×109/L的，患者无其他获得性或先天性凝血功能障碍，不服用任何抗血小板或抗凝的药物，且血小板功能正常，那么硬膜外麻醉或腰麻是可以接受的。

3.对于其他原因不能解释的胎儿或新生儿血小板减少症、出血或与超声检查结果符合的颅内出血的患者，应考虑胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的可能。