骨髓间充质干细胞与肿瘤关系的研究进展
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张蕴玉 庞 东生 傅晋翔
间充质干细胞 （ ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ，ＭＳ Ｃ ｓ ）是起源 于 中胚层的非造血干细胞 ，可从骨髓 、脂 肪 、 滑膜 、 骨骼 、肌 化学信号和趋化因子 （ 如 ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ）来募集 ＭＳ Ｃ ｓ 迁 移至 肿瘤 部
熟的胰腺癌干细 胞将不 具有增殖 、异常分化的能力 ，因此诱导 胰腺癌干细胞分 化成熟也是一种理想 的治疗 手段 。Ｇａ ｌ曾报道 利用对 ｍｉ Ｒ － ４ ５ ｌ的调节成功地调控 了胶质细胞瘤干细胞分化表
物 的确 定，除 Ｃ Ｄ４ ４ 、Ｃ Ｄ２ ４ 、Ｅ Ｓ Ａ 、ｃ Ｄ１ ３ ３ 外 ，是否还有 新 的标记物 、干 细胞信 号通路及信 号通 路之 间的相互 关系、联 合应用 多种干细 胞通 路抑 制剂是否会有 更好 的疗 效、靶向于干 细胞信 号通路治疗后是否耐药等。胰腺 癌不单独采取 放化疗不 意 味着 胰腺癌不能放化疗 ，治疗时考虑 首先化疗 控制肿瘤的生 长 ，随后在适当的时机应用靶 向于干细胞的药物遏制干细胞的生
的 自我更新 。２ ０ ０ ３年 Ｂ ｅ ｒ ｍａ ｍ 通过试验证实应用环杷 明能 明显 抑制胰腺癌小 鼠模型中胰腺癌细胞的增殖 比例【 矧。 Ｆ ｅ ｌ ｄ ｍ ａ ｎ ｎ 】 进行 的实验显示 ｍ 抑制剂可明显降低 远处转移 的概率。体外 实验显 示环杷 明联合西罗莫 司和 吉西他滨可 以将胰腺 癌干 细胞
抑制控制 了肿瘤 的进展 ，靶 向于干细胞 的信号通路会成为胰腺 癌治疗 的新靶 点，有望治 愈胰腺癌 ，值得进一步研究 。虽然 已 经对胰腺癌干细胞进行 了大量 的研 究，但 目前的研究 只是冰 山
一
角 ，仍有太 多的问题 急需解 决，如胰腺癌干细胞 的分子标 记
胰 腺癌干细胞具有无 限增殖 、不定 向分化的特性 ，分化成
降低至检测不到的水平，肿瘤转移 能力完全消失，存活细胞株完
全失去致瘤性ｌ ３ ２ ］ 。 Ｍｕ ｅ ｌ 等进一步研究发现同时抑制 Ｉ － Ｉ Ｈ和 ｒ ｏＴ Ｏ Ｒ 通 路与 吉西他滨合用 亦可 明显 降低 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 、Ｃ Ｄ ２ ４ 、Ｃ Ｄ ４ ４ 、
Ｅ Ｐ Ｃ Ａ Ｍ 的胰腺肿瘤 中胰 腺癌 干细胞 的数量 【 ３ 。这些试验 均提
位， 对肿瘤实质起支持作用［ ３ ］ 。 ＭＳ Ｃ ｓ 对肿 瘤的趋向性在 体外及 体 内迁移实验 中均得到证实。 将标记的外源陛 ＭＳ Ｃ ｓ 移植入亚致
死剂量辐射小鼠， ＭＳ Ｃ ｓ 被证实定位于远端植入肿瘤基质 ， 在那里 变成 Ｔ Ａ Ｆ或肿瘤相关叽成纤维细胞 。这些细胞具有肌成纤维 细胞 的特性 ，表达 ａ平滑肌肌动 蛋白 （ ｃ ｃ ． Ｓ ＭＡ）和成纤维细胞
药显著 影响了该 药的作用 。根据 Ｈ ｅ ｒ ｍａ ｍｍ 等 的试验 ，在患者 接 受化疗后肿瘤得到短暂 的控制，停药后肿瘤更容易生长 、复 发转移 ，同时化疗药物的副作用让患者的体质急剧下 降，抗肿 瘤能力会变得更差 。因此 ，胰腺癌放化疗不能从根本上控制肿
瘤的发展 ，根据干细胞学说 ，对胰腺癌的治疗不能单纯采取放
时机的选择、如何靶向性 杀伤胰 腺癌干细胞而不 损伤正 常 的组 织干细 胞是靶 向治疗 的关键 所在 ，仍需 进一步观 察 总结 。
研 究 已经如火如荼地展开 ，该学说近乎完美地解释 临床 中肿瘤
在放化 疗后复发转移 的问题 ，对传统 的以放 化疗 为基 础的治疗 提 出了挑 战。 吉西他滨 从 １ ９ ９ ７年开始逐渐取代氟尿嘧啶成为胰 腺 癌化疗的标准一线方案 ，但胰腺 癌细 胞高度内在及获得性耐
肉等 组织 以及 羊 水 、脐 带 血 中分 离和 制 备 ，用 得 最 多 的是 骨髓 来源 的 间充 质干 细 胞 。在特 定条 件 下 可 以分 化 为 成骨 细胞 、软骨细 胞 、脂肪细 胞、成纤 维细胞及 肌细胞ｕ 。 目前 ＭＳ Ｃ ｓ与肿瘤 细胞 之间关系的研究越来越受到关注 ，原发及转
（ 本文参考文献见光盘 ）
（ 收稿 日期：２ ０ １ ３ － ０ ７ ． ０ １ ）
（ 本文编辑 ：马超 ）
张晓冬，徐全晓，常占国，等．胰腺癌干细胞研 究进展 ［ Ｊ ／ Ｃ Ｄ】．中华临床医师杂志：电子版 ，２ ０ １ ３ ，７（ １ ７ ） ：７ ９ ２ ３ － ７ ９ ２ ５
骨髓 间充质 干细胞 与肿瘤 关系的研究进展
移肿 瘤吸 引 ＭＳ Ｃ ｓ至肿瘤组织 使其变 为肿瘤相关成 纤维细胞
（ Ｔ Ａ Ｆ ）并参与组成肿瘤微环境 ，影响肿瘤 细胞生长 、生存 。
一
活化标 志如成纤维细胞活化蛋 白 （ Ｆ Ａ Ｐ ）。Ｔ Ａ Ｆ可通过分泌 多 种生长因子 、细胞 因子 、趋化 因子及细胞外基质 （ Ｅ Ｃ Ｍ）调控 分子来影响及重塑 肿瘤微环境进而参与肿瘤 的发 生发展Ｌ ６ Ｊ ，其
达成 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 一 的细胞 ， 而 明显地降低了致瘤性 。 因此诱 导胰腺癌 干细胞 的分化成熟有可能成为靶 向干细胞治疗的一个方 向。
四、小结与展望 自１ ９ ９ ７年 Ｌ ｉ 等发现胰腺癌干细胞以来，胰 腺癌干 细胞 的
长， 可能为更好的选择。 但是， 靶向杀伤胰腺癌干细胞的药物应用
化疗， 因为现有 的治疗手段只是对生长迅速 的肿瘤细胞杀死 ，
没有作用于干细胞 ，不能有效地控制肿瘤的复发 、进展 ，单纯
的放疗或化疗会导致胰腺癌患者病情更加恶化 。胰腺癌干细胞 的研究 已经取得 了很大 的进步 ，并且通过对干细胞信 号通路 的
示应用 Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ信 号通 路的抑制剂可 以抑制胰 腺癌 干细胞的 生长。对胰腺癌患者可 以在适 当应用化疗 药物的同时联合 应用 Ｃ ｙ ｅ ｌ ｏ ｐ ａ ｍｉ ｎ ｅ抑制干细胞的生长成为胰腺癌治疗 的新方向。 近年 来， 针对 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 和１ ３ － ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ 的靶 向治疗进 行了大量 的动物实验 ， 同时取得了进步 ，可 以成为胰 腺癌 治疗 的新 靶点。
间充质干细胞 （ ｍｅ ｓ ｅ ｎ ｃ ｈ ｙ ｍａ ｌ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ，ＭＳ Ｃ ｓ ）是起源 于 中胚层的非造血干细胞 ，可从骨髓 、脂 肪 、 滑膜 、 骨骼 、肌 化学信号和趋化因子 （ 如 ｖ Ｅ Ｇ Ｆ ）来募集 ＭＳ Ｃ ｓ 迁 移至 肿瘤 部
熟的胰腺癌干细 胞将不 具有增殖 、异常分化的能力 ，因此诱导 胰腺癌干细胞分 化成熟也是一种理想 的治疗 手段 。Ｇａ ｌ曾报道 利用对 ｍｉ Ｒ － ４ ５ ｌ的调节成功地调控 了胶质细胞瘤干细胞分化表
物 的确 定，除 Ｃ Ｄ４ ４ 、Ｃ Ｄ２ ４ 、Ｅ Ｓ Ａ 、ｃ Ｄ１ ３ ３ 外 ，是否还有 新 的标记物 、干 细胞信 号通路及信 号通 路之 间的相互 关系、联 合应用 多种干细 胞通 路抑 制剂是否会有 更好 的疗 效、靶向于干 细胞信 号通路治疗后是否耐药等。胰腺 癌不单独采取 放化疗不 意 味着 胰腺癌不能放化疗 ，治疗时考虑 首先化疗 控制肿瘤的生 长 ，随后在适当的时机应用靶 向于干细胞的药物遏制干细胞的生
的 自我更新 。２ ０ ０ ３年 Ｂ ｅ ｒ ｍａ ｍ 通过试验证实应用环杷 明能 明显 抑制胰腺癌小 鼠模型中胰腺癌细胞的增殖 比例【 矧。 Ｆ ｅ ｌ ｄ ｍ ａ ｎ ｎ 】 进行 的实验显示 ｍ 抑制剂可明显降低 远处转移 的概率。体外 实验显 示环杷 明联合西罗莫 司和 吉西他滨可 以将胰腺 癌干 细胞
抑制控制 了肿瘤 的进展 ，靶 向于干细胞 的信号通路会成为胰腺 癌治疗 的新靶 点，有望治 愈胰腺癌 ，值得进一步研究 。虽然 已 经对胰腺癌干细胞进行 了大量 的研 究，但 目前的研究 只是冰 山
一
角 ，仍有太 多的问题 急需解 决，如胰腺癌干细胞 的分子标 记
胰 腺癌干细胞具有无 限增殖 、不定 向分化的特性 ，分化成
降低至检测不到的水平，肿瘤转移 能力完全消失，存活细胞株完
全失去致瘤性ｌ ３ ２ ］ 。 Ｍｕ ｅ ｌ 等进一步研究发现同时抑制 Ｉ － Ｉ Ｈ和 ｒ ｏＴ Ｏ Ｒ 通 路与 吉西他滨合用 亦可 明显 降低 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 、Ｃ Ｄ ２ ４ 、Ｃ Ｄ ４ ４ 、
Ｅ Ｐ Ｃ Ａ Ｍ 的胰腺肿瘤 中胰 腺癌 干细胞 的数量 【 ３ 。这些试验 均提
位， 对肿瘤实质起支持作用［ ３ ］ 。 ＭＳ Ｃ ｓ 对肿 瘤的趋向性在 体外及 体 内迁移实验 中均得到证实。 将标记的外源陛 ＭＳ Ｃ ｓ 移植入亚致
死剂量辐射小鼠， ＭＳ Ｃ ｓ 被证实定位于远端植入肿瘤基质 ， 在那里 变成 Ｔ Ａ Ｆ或肿瘤相关叽成纤维细胞 。这些细胞具有肌成纤维 细胞 的特性 ，表达 ａ平滑肌肌动 蛋白 （ ｃ ｃ ． Ｓ ＭＡ）和成纤维细胞
药显著 影响了该 药的作用 。根据 Ｈ ｅ ｒ ｍａ ｍｍ 等 的试验 ，在患者 接 受化疗后肿瘤得到短暂 的控制，停药后肿瘤更容易生长 、复 发转移 ，同时化疗药物的副作用让患者的体质急剧下 降，抗肿 瘤能力会变得更差 。因此 ，胰腺癌放化疗不能从根本上控制肿
瘤的发展 ，根据干细胞学说 ，对胰腺癌的治疗不能单纯采取放
时机的选择、如何靶向性 杀伤胰 腺癌干细胞而不 损伤正 常 的组 织干细 胞是靶 向治疗 的关键 所在 ，仍需 进一步观 察 总结 。
研 究 已经如火如荼地展开 ，该学说近乎完美地解释 临床 中肿瘤
在放化 疗后复发转移 的问题 ，对传统 的以放 化疗 为基 础的治疗 提 出了挑 战。 吉西他滨 从 １ ９ ９ ７年开始逐渐取代氟尿嘧啶成为胰 腺 癌化疗的标准一线方案 ，但胰腺 癌细 胞高度内在及获得性耐
肉等 组织 以及 羊 水 、脐 带 血 中分 离和 制 备 ，用 得 最 多 的是 骨髓 来源 的 间充 质干 细 胞 。在特 定条 件 下 可 以分 化 为 成骨 细胞 、软骨细 胞 、脂肪细 胞、成纤 维细胞及 肌细胞ｕ 。 目前 ＭＳ Ｃ ｓ与肿瘤 细胞 之间关系的研究越来越受到关注 ，原发及转
（ 本文参考文献见光盘 ）
（ 收稿 日期：２ ０ １ ３ － ０ ７ ． ０ １ ）
（ 本文编辑 ：马超 ）
张晓冬，徐全晓，常占国，等．胰腺癌干细胞研 究进展 ［ Ｊ ／ Ｃ Ｄ】．中华临床医师杂志：电子版 ，２ ０ １ ３ ，７（ １ ７ ） ：７ ９ ２ ３ － ７ ９ ２ ５
骨髓 间充质 干细胞 与肿瘤 关系的研究进展
移肿 瘤吸 引 ＭＳ Ｃ ｓ至肿瘤组织 使其变 为肿瘤相关成 纤维细胞
（ Ｔ Ａ Ｆ ）并参与组成肿瘤微环境 ，影响肿瘤 细胞生长 、生存 。
一
活化标 志如成纤维细胞活化蛋 白 （ Ｆ Ａ Ｐ ）。Ｔ Ａ Ｆ可通过分泌 多 种生长因子 、细胞 因子 、趋化 因子及细胞外基质 （ Ｅ Ｃ Ｍ）调控 分子来影响及重塑 肿瘤微环境进而参与肿瘤 的发 生发展Ｌ ６ Ｊ ，其
达成 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 一 的细胞 ， 而 明显地降低了致瘤性 。 因此诱 导胰腺癌 干细胞 的分化成熟有可能成为靶 向干细胞治疗的一个方 向。
四、小结与展望 自１ ９ ９ ７年 Ｌ ｉ 等发现胰腺癌干细胞以来，胰 腺癌干 细胞 的
长， 可能为更好的选择。 但是， 靶向杀伤胰腺癌干细胞的药物应用
化疗， 因为现有 的治疗手段只是对生长迅速 的肿瘤细胞杀死 ，
没有作用于干细胞 ，不能有效地控制肿瘤的复发 、进展 ，单纯
的放疗或化疗会导致胰腺癌患者病情更加恶化 。胰腺癌干细胞 的研究 已经取得 了很大 的进步 ，并且通过对干细胞信 号通路 的
示应用 Ｈ ｅ ｄ ｇ ｅ ｈ ｏ ｇ信 号通 路的抑制剂可 以抑制胰 腺癌 干细胞的 生长。对胰腺癌患者可 以在适 当应用化疗 药物的同时联合 应用 Ｃ ｙ ｅ ｌ ｏ ｐ ａ ｍｉ ｎ ｅ抑制干细胞的生长成为胰腺癌治疗 的新方向。 近年 来， 针对 Ｃ Ｄ１ ３ ３ 和１ ３ － ｃ ａ ｔ ｅ ｎ ｉ ｎ 的靶 向治疗进 行了大量 的动物实验 ， 同时取得了进步 ，可 以成为胰 腺癌 治疗 的新 靶点。