硝苯地平缓释片(II)CTD资料

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上海玉瑞生物科技（安阳）药业有限公司
硝苯平缓释片（Ⅱ）申报生产资料 模块 --3.2.P.5 制剂质量控制
CTD
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表 3.2.P.5.3.2-2 鉴别（二）保留时间统计表
表 3.2.P.5.3.3.3.1-2 中国药典流动相（甲醇 - 水（ 60：40））实验结果
注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值。

结论：中国药典流动相中酸破坏样品杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰纯度不合格，且杂质Ⅰ峰与前杂质峰分离度不合格。

碱破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格
表 3.2.P.5.3.3.3.1-3美国药典流动相（乙腈 - 甲醇 - 水（ 50：25：25））实验结果
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注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值。

结论：美国药典流动相中光照破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格，酸破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格，且杂质Ⅰ峰与前杂质峰分离度不合格。

碱破坏样品杂质Ⅱ峰纯度不合格。

; 表3.2.P.5.3.3.3.1-4英国药典流动相（乙腈- 甲醇- 水（9：36：55））实验结果
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注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值。

结论：各破坏样品溶液中，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ与前后峰分离度均符合规定，峰纯度均符合要求，但主峰保留时间达到 时间可能过长。

45分钟, 后续可能杂质洗脱
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① 中国药典流动相改进 总流速 :1.0ml/min 流动相：甲醇 - 水（45：55）
表 3.2.P.5.3.3.3.2-2中国药典流动相改进（甲醇：水 -45 ：55）
注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值。

结论：中国药典流动相改进中酸破坏样品杂质Ⅰ峰纯度不合格，主峰保留时间较长
②梯度洗脱梯度洗脱条件一
总流
速:1.0ml/min
流动相：
表3.2.P.5.3.3.3.2-3 梯度洗脱条件一结果
注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值。

结论：各样品溶液色谱图中，硝苯地平主峰，杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和纯度均符合要求，硝苯地平主峰保留时间约为33 分钟，可作为本品有关物质检测方法，为确保杂质均能洗脱完全，考虑增加有机相洗脱比例和时间，结果与此条件作对比。

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梯度洗脱条件二总流速:1.0ml/min
表3.2.P.5.3.3.3.2-4梯度洗脱条件二结果
注：峰纯度合格标准：纯度角度＜纯度阈值
结论：在梯度一条件上，主峰洗脱后增加有机相比例，结果发现主峰、杂质Ⅰ、杂质Ⅱ分离度及纯度均合格，两者无明显差别，45 分钟后，有机相比例（乙腈- 甲醇）由梯度一的80%增加到90%，主峰后的杂质峰未见增加，梯度峰相应增加。

因此选择梯度条件一可行。

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表3.2.P.5.3.3.3.3-2紫外扫描结果
表3.2.P.5.3.3.3.3-3原料药多波长检测结果
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表3.2.P.5.3.3.3.3-4 强降解产物DAD紫外特征统计结果
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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-1未破坏样品溶液DAD检测结果（专属性）
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注
② 硝苯地平原料药、硝苯地平缓释片（Ⅱ）自制样品、硝苯地平缓释片（Ⅱ）上市片中检出杂质Ⅰ或杂质Ⅱ。

杂质C、杂质D 均未检出。

③比较定位杂质对照品的峰面积，杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质C、杂质D的峰面积分别为517782（1.0%）、194969（0.5%）、631346 （1.0%）、56545（1.0%），主药硝苯地平（1.0%）峰面积为675850。

杂质D的响应值明显偏小, 不适合在此波长检出。

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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-2酸破坏样品溶液DAD检测结果（0.1M 盐酸80℃ ×5h ）
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结论: ①给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质Ⅰ、Ⅱ均有增加，杂质D位置未检出明显的杂质峰。

证明样品在条件下较稳定。

②各样品破坏后的杂质对主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ无干扰，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和峰纯度均合格。

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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-3碱破坏样品溶液DAD检测结果（0.1M 氢氧化钠80℃ ×5h ）
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结论①给定条件下，原料药，自制样品，上市品（上海信谊天平）样品降解的杂质谱一致，杂质Ⅰ、Ⅱ均有增加，杂质位置未检出明显的杂质峰。

上市品（伲福达?）与自制样品和上市品（上海信谊?天平）样品比较，降解程度最大，且产生新的杂质。

②各样品破坏后的杂质对主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ无干扰，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和峰纯度均合格。

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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-4高温破坏样品溶液DAD检测结果
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结论①给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质Ⅰ、Ⅱ均有增加，杂质位置未检出明显的杂质峰。

主药在高温条件下降解明显。

②各样品破坏后的杂质对主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ无干扰，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和峰纯度均合格（在高温条件下，黄海样品破坏较严重，破坏率为35%，导致破坏出的杂质峰与主峰不能有效的分离）。

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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-5氧化破坏样品溶液 DAD 检测结果 （10%双氧水 80℃水浴加热 3 h ）
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结论: ①给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质Ⅰ、Ⅱ均有增加，杂质D位置未检出明显的杂质峰。

证明样品在给定的氧化条件下降解明显。

②各样品破坏后的杂质对主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ无干扰，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和峰纯度均合格。

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3.2.P.5.3.3.
4.2.1-6光照破坏样品溶液 DAD 检测结果 （4500LUX 条件下放置 30min ）
结论: ①给定条件下，原料药，自制样品，上市样品降解的杂质谱一致，杂质Ⅱ增加明显，杂质D 位置未检出明显的杂质峰。

证明样品对光不稳定。

②各样品破坏后的杂质对主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ无干扰，主峰、杂质Ⅰ、Ⅱ分离度和峰纯度均合格。

表3.2.P.5.3.3.4.8-1 溶液稳定性验证结果
表3.2.P.5.3.3.4.9-1有关物质重复性结果
表3.2.P.5.3.3.4.9-2有关物质重复性实验图谱
表3.2.P.5.3.3.4.10-1有关物中间精密度结果
表3.2.P.5.3.3.4.10-2有关物质中间精密度实验图谱
3.2.P.5.3.3.
4.10.2验证过程
表3.2.P.5.3.3.4.11-1硝苯地平有关物质检测进样精密度验证结果
表3.2.P.5.3.3.4.12-2不同流动相初始比例的分离度检查结果
流动相流速耐用性
按测定法采用Ultimate? PAH （250×4.6 mm、5μm）柱作为固定相，固定流动相组成，以235nm波长进行检测，微调流动相流速，分别依法进样供试品溶液和对照品溶液，记录色谱图，比较流速变化前后主峰与杂质峰前后的分离度，结果见表3.2.P.5.3.3.4.12-3不同流动相流速的分离度检查结果，结果表明，在试验确定流动相流速的基础上微调流动相流速，主峰与各杂质峰以及各杂质峰之间分离度合格，证明方法耐用性良好。

表3.2.P.5.3.3.4.12-3不同流动相流速的分离度检查结果
模块--3.2.P.5 制剂质量控制
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不同填料色谱柱耐用性按测定法用不同厂家来源及不同填料的的色谱柱为固定相，固定流动相组成及流速，以235nm波长进行检测，分别依法进样不同供试品溶液和同一对照品溶液，记录色谱图，统计用不同色谱柱所检供试品溶液主峰与杂质峰及各杂质峰前后的分离度，结果见表3.2.P.5.3.3.4.12-4不同填料色谱柱检查结果，结果表明，当色谱柱改变时，主峰与各杂质峰以及各杂质峰之间分离度良好。

表3.2.P.5.3.3.4.12-4不同填料色谱柱检查结果
模块--3.2.P.5 制剂质量控制
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检测波长的耐用性按测定法采用Ultimate? PAH （250×4.6 mm、5μm）柱作为固定相，固定流动相组成及流速，分别提取230nm、235nm、240nm 波长下的色谱图，统计杂质检出的个数，计算杂质Ⅰ、杂质Ⅱ，总杂质的含量，结果见表3.2.P.5.3.3.4.12-5不同检测波长检测结果，结果表明，当检测波长为230nm、235nm、240nm时杂质结果与235nm相比无明显变化。

表3.2.P.5.3.3.4.12-5不同检测波长检测结果
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3.2.P.5.3.
4.1.1-1溶出方法选择试验结果
图 3.2.P.5.3.4.1.1-1 不同方法累积释放曲线
-累计释放度曲
线
自制样品转篮法 自制样品沉降篮法
度放释计
表3.2.P.5.3.4.1.2.1-1 硝苯地平缓释片（Ⅱ）上市品中主药溶解度试验结果
表3.2.P.5.3.4.1.2.1-2 硝苯地平缓释片（Ⅱ）主药在释放介质中稳定性结果
表3.2.P.5.3.4.1.2.2-1释放介质选择结果
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第 35 页 共 126 页
3.2. P.5.3.
4.1.2.2.2筛选实验过程
实验条件 仪器
仪器
型号
厂家
高效液相色谱仪 Waters2695， Waters2996（检测器） 编
号： 6
Waters
电子分析天平（十万
分之一） DV215CD 奥豪斯（上海）仪器有限公司
溶出度测试仪
RC-8 编号： 1
天津市光学仪器厂
对照品来源
对照品
来源
含量
批号
硝苯地平对照品
中国食品药品检定研究院
99.9%
100338-201103
样品品来源
样品
来源
规格 批号
图 3.2.P.5.3.4.1.2.2.1-1 不同释放介质的累积释放曲线
上市样品（上海信谊? 上海信谊天平药业有限公司20mg 96110503 天平）
色谱条件
溶液的配制
对照品溶液：取“方法选择”项下的对照品溶液（Pg. ）。

释放介质：同“溶解度实验“项下对应的释放介质配制方法配制。

测试法
避光操作。

取硝苯地平缓释片（Ⅱ）20111110批自制样品，采用转篮法，固定转速为100 转，释放介质体积为1000ml、分别采用0.3%吐温-80 溶液、0.3%吐温-80 PH1.2 溶液、0.3%吐温-80 PH4.0 溶液、0.3%吐温-80 PH6.8 溶液、0.5%吐温-80 溶液作为释放介质测定释放度，经第15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h 时，取溶液10ml过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充10ml 同温度释放介质。

取供试品溶液和对照品溶液各20u 进样液相色谱仪，照上述条件测定，按外标法以峰面积计算测得量并计算各取样时间点的累积释放度。

3.2.P.5.3.
4.1.3转速的选择
3.2.P.5.3.
4.1.3.1选择结果
表3.2.P.5.3.4.1.3-1转速选择结果
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第37 页共126 页
100 转平均值 5.03% 7.44% 10.39% 17.66% 26.27% 40.11% 59.10% 74.25% 87.36% 89.69% 93.10% RSD 15.08% 8.07% 8.87% 9.79% 5.39% 6.93% 5.71% 2.53% 2.62% 3.13% 4.62%
图3.2.P.5.3.4.1.3-1 不同转速累积释放曲线
不同转速累计释放度曲线
100.00%
90.00%
80.00%
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
取样时间点（h）
转篮法100转转篮法120转
）
%
（
度
放
释
计
累
10 12
024 6 8
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对照品来源
样品品来源
试剂
测定法：对照品溶液：取“方法选择”项下的对照品溶液（Pg. ）
避光操作。

取硝苯地平缓释片（Ⅱ）20111110批自制样品，选定0.3%吐温-80 溶液1000ml 为释放介质，按转篮法操作，设定转速120 转测定释放度，经第15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h 时，取溶液10ml 滤过，弃去滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充同温度10ml 释放介质。

取供试品溶液和对照品溶液各20ul 进样液相色谱仪，照上述条件测定，按外标法以峰面积计算测得量累积计算各取样时间点的释放度，并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，绘制累积释放曲线。

3.2.P.5.3.
4.3.5批内均一性
3.2.P.5.3.
4.3.
5.1验证结果
取硝苯地平缓释片（Ⅱ）20111110批自制样品6 片，按确定的检查法测定释放度，分别于第15min、30min、45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h 时取溶液10ml 过滤，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，同时补充10ml 同温度释放介质。

按外标法以峰面积计算测得量并累积计算各取样点的释放度，并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，绘制累积释放曲线。

结果见表
3.2.P.5.3.
4.3.5-12 0111110批硝苯地平缓释片（Ⅱ）释放度批内均一性结果，绘制累积释放曲线见图3.2.P.
5.3.4.3.5-1 20111110 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度度曲线，结果表明：第一个取样点的释放度结果RSD%少于20%，其余各取样时间
点的释放度结果 RSD%少于 10%；从曲线知： 6 杯释放曲线拟合良好， 6 小时后，释放 度达到平台，溶出均一性符合要求。

表 3.2.P.5.3.4.3.5-1 20111110 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）释放度批内均一性结果
编号 时间
1 2 3 4 5 6 平均值
RSD%
15min 5.41% 5.39% 5.70 % 5.38% 4.63 % 3.66 % 5.03 % 15.08 % 30 min 8.44 % 7.72 % 6.86 % 7.33% 6.83 % 7.47 % 7.44 % 8.07 % 45 min 10.68 % 9.12 % 11.61 % 10.56 % 10.88 % 9.50 % 10.39 % 8.87 % 60 min 18.47 % 18.63 % 18.89 % 18.08 % 14.25 % 17.66 % 17.66 % 9.79 % 90 min 25.36 % 26.47 % 25.44 % 26.39 % 25.04 % 28.91 % 26.27 % 5.39 % 2 h 44.63 % 41.00 % 36.59 % 40.17 % 40.40 % 37.89 % 40.11 % 6.93 % 3 h 60.12 % 62.06 % 62.31 % 57.98 % 53.14 % 58.97 % 59.10 % 5.71 % 4 h 74.34 % 73.40 % 74.81 % 76.29 % 71.02 % 75.67 % 74.25 % 2.53 % 6 h 85.99 % 89.96 % 89.45 % 88.70 % 84.47 % 85.62 % 87.36 % 2.62 % 8 h 89.25 % 94.27 % 88.98 % 85.60 % 90.59 % 89.43 % 89.69 % 3.13 % 10h
90.16 %
95.47 %
92.73 %
93.80 %
99.44 %
86.98 %
93.10 % 4.62 %
图 3.2.P.5.3.4.3.5-1 20111110 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度度曲线
仪器
型号
厂家
高效液相色谱仪 Waters2695， Waters2996（检测器） 编
号： 6 Waters
电子分析天平 CP114
奥豪斯（上海）仪器有限公司
溶出度测试仪
RC-8 编号： 1
天津市光学仪器厂
样品品来源
样品
来源
规格
批号
硝苯地平缓释片（ II ） 自制样品
20mg
20111110
对照品来源
样品
来源
含量
批号
硝苯地平对照品
中国食品药品检定研究院
99.9%
100338-201103
）
%
（度放释计累NO1 NO2 NO3 NO4 NO5 NO6
20111110批硝苯地平缓释片（ II ）累计
释放曲线
120.00% 100.00%
80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00%
取样时间
试剂
溶出条件
色谱条件
测定法：
避光操作。

取硝苯地平缓释片（Ⅱ）20111110批自制样品6 片，照上述溶出条件，依法操作，经上述各取样时间点时，取溶液10ml 过滤，同时补充10ml 同温度释放介质，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，另取硝苯地平对照品2 份，每份约10mg，精密称定，置50ml 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，吸取5ml 置50ml 量瓶中，用溶剂乙腈-甲醇-水（100：400：500）稀释至刻度, 摇匀，作为对照品溶液。

照上述条件进样液相色谱仪, 记录色谱图，按外标法以峰面积计算各取样时间点的主药浓度, 并累积计算各取样时间点的释放度。

并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度为纵坐标，绘制累积释放曲线。

3.2.P.5.3.
4.3.6批间均一性
3.2.P.5.3.
4.3.6.1验证结果
取自制3 批中试放大样品，依确定的方法，分别于第15min 、30min、
45min、60min、90min、2h、3h、4h、6h、8h、10h取样测定累积释放度，结果见表
3.2.P.5.3.
4.3.6-1 120112 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果，
3.2.P.5.3.
4.3.6-2 120114 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果，
3.2.P.5.3.
4.3.6-3 120116 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果，并分别以取样时间点（h）为横坐标，以累积释放度（%）为纵坐标绘制累积释放曲线，结果见图3.2.P.
5.3.4.3.6-1 120112 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线，图3.2.P.5.3.4.3.6-2 120114 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线，图
3.2.P.5.3.
4.3.6-31 20116批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线。

结果表明三批中试放大样品溶出均一性良好；分别计算中试批20111110 批、中试放大120112 批、120114批、120116批四批样品对应时间点的累积释放度平均值，结果见
3.2.P.5.3.
4.3.6-4 四批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度均值结果，并以取样、时间点（h）为横坐标，以各批样品对应时间点累积释放度均值（%）为纵坐标绘制累积释放曲线，结果见表3.2.P.
5.3.4.3.
6.1-4 四批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度均值结果图3.2.P.5.3.4.3.6-4四批样品释放度均值累积释放曲线。

结果表明四批样品释放度拟合良好，证明工艺稳定。

3.2.P.5.3.
4.3.6-1 120112 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果
图3.2.P.5.3.4.3.6-1 120112 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线
表3.2.P.5.3.4.3.6-2 120114 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果
图3.2.P.5.3.4.3.6-2 120114 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线
120114批硝苯地平缓释片（ II ）累计释放曲线
100.00%
80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00%
3.2. P.5.3.
4.3.6-3 120116 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度结果
编号 时间
1 2 3 4 5 6 平均值
RSD% 15min 2.98% 3.65% 3.24% 2.89% 3.22% 3.38% 3.22% 8.52% 30 min 8.44% 7.40% 8.20% 7.44% 8.19% 7.92% 7.93% 5.41% 45 min 10.83% 12.80% 13.16% 13.21% 13.81% 11.04% 12.48% 9.94% 60 min 19.29% 15.81% 18.60% 17.79% 19.12% 19.20% 18.30% 7.33% 90 min 31.03% 30.70% 27.75% 27.56% 30.61% 31.41% 29.84% 5.75% 2 h 40.99% 43.85% 40.29% 37.94% 36.88% 41.18% 40.19% 6.21% 3 h 59.78% 54.73% 62.50% 58.39% 62.77% 59.70% 59.64% 4.95% 4 h 74.08% 72.10% 78.07% 75.59% 76.60% 73.96% 75.07% 2.83% 6 h 87.39% 85.77% 91.37% 89.88% 91.38% 92.17% 89.66% 2.85% 8 h 90.00% 92.09% 92.76% 91.64% 91.95% 95.19% 92.27% 1.84% 10h
92.35%
90.34%
98.67%
92.24%
93.43%
95.78%
93.80%
3.17%
图 3.2.P.5.3.4.3.6-31 20116 批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放曲线
NO1 NO2
NO3
NO4 NO5 NO6
）%
（线曲放释计）%
（度放释计累NO1 NO2 NO3 NO4 NO5 NO6
120116批硝苯地平缓释片（ II ）累计释
放曲线
120.00% 100.00%
80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00%
CTD 模块 --3.2.P.5 制剂质量控制
对照品来源
表 3.2.P.5.3.4.3.6-4 四批硝苯地平缓释片（Ⅱ）累积释放度均值结果
编号 时间
20111110
120112
120114
120116
均值
Rsd% 均值
Rsd% 均值
Rsd% 均值
Rsd% 15min 5.03 % 15.08 % 3.20% 8.03% 3.14% 6.68% 3.22% 8.52% 30 min 7.44 % 8.07 % 7.74% 6.98% 7.59% 9.74% 7.93% 5.41% 45 min 10.39 % 8.87 % 12.25% 10.09% 11.71% 9.95% 12.48% 9.94% 60 min 17.66 % 9.79 % 18.11% 9.25% 18.00% 8.43% 18.30% 7.33% 90 min 26.27 % 5.39 % 29.86% 5.38% 29.21% 5.07% 29.84% 5.75% 2 h 40.11 % 6.93 % 40.08% 8.92% 37.44% 7.04% 40.19% 6.21% 3 h 59.10 % 5.71 % 59.35% 5.01% 56.53% 4.04% 59.65
% 4.95% 4 h 74.25 % 2.53 % 74.83% 3.04% 70.78% 2.14% 75.07% 2.83% 6 h 87.36 % 2.62 % 89.41% 2.92% 85.97% 2.71% 89.66% 2.85% 8 h 89.69 % 3.13 % 91.90% 1.85% 87.68% 1.79% 92.27% 1.84% 10h
93.10 %
4.62 %
93.33%
3.12%
89.45%
2.92%
93.80%
3.17%
图 3.2.P.5.3.4.3.6-4四批样品释放度均值累积释放曲线
10 12
仪器
型号
厂家
高效液相色谱仪 Waters2695 ，Waters2996（检测器） 编
号： 6 Waters
电子分析天平 CP114
奥豪斯（上海）仪器有限公司
溶出度测试仪
RC-8 编号： 1
天津市光学仪器厂
样品品来源
样品
规格 批号
来源
硝苯地平缓释片（Ⅱ）中试样品 20mg 120112 上海玉瑞生物科技（安阳）药业有限公司 硝苯地平缓释片（Ⅱ）中试样品 20mg 120114 上海玉瑞生物科技（安阳）药业有限公司 硝苯地平缓释片（Ⅱ）中试样品
20mg
120116 上海玉瑞生物科技（安阳）药业有限公司
20111110批 120112批
120114批 120116批
四批自制样品释放度均
100.00% 80.00% 60.00% 40.00% 20.00% 0.00%
024
6
8
取样时间（ ）
试剂
溶出条件
色谱条件
测定法：
避光操作。

取硝苯地平缓释片（Ⅱ）中试放大样品（批号为：110112、110214、110216）各6 片，分别照上述溶出条件，依法操作，经上述各取样时间点时，取溶液10ml过滤，同时补充10ml 同温度释放介质，弃去初滤液6ml，取续滤液作为供试品溶液，另取硝苯地平对照品2 份，每份约10mg，精密称定，置
50ml 量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，吸取5ml 置50ml 量瓶中，用溶剂乙腈- 甲醇-水（100：400：500）稀释至刻度, 摇匀，作为对照品溶液。

照上述条件进样液相色谱仪,记录色谱图，按外标法以峰面积计算各取样时间点的主药浓度, 累积计算各取样时间点的释放度。

并以取样时间（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，绘制累积释放曲线。

整理包括批内均一性项下的20111110 批在内的各批次自制样品累积释放度数据，计算各取样时间点释放度均值，以取样时间点（h）为横坐标，累积释放度（%）为纵坐标，同一坐标轴下绘制释放曲线。

3.2.P.5.3.4.2释放度定量检测方法学3.2.P.5.3.4.2.1检测方法的选择紫外分光光度法和高效液相色谱法是已有标准中常用的硝苯地平制剂溶出度检测方法，本品为缓释片，规格为20mg，辅料所占比例超过80%，且均为水溶性辅料，释放介质为吐温-80 水溶液，存在的辅料和释放介质对紫外测定法均可能存在干扰。

另一方面，主药硝苯地平对光不太稳定，如采用UV法检测，无法确定因操作过程中避光
不严等情况使主药降解导致的释放度结果偏差。

高效液相色谱法分离度高，可有效分离主成分和其他成分，达到准确定量的效果。

3.2.P.5.3.
4.2.1.1流动相选择
同含量测定流动相：以乙腈：甲醇：水（53：212：235）为流动相具体见
3.2.P.5.3.8.1.1流动相的筛选与优化。

（Pg.）
3.2.P.5.3.
4.2.1.2检测波长的选择
同含量测定检测方法，选择主药最大吸收波长235nm为检测波长，具体见
3.2.P.5.3.7.1.2检测波长的选择。

（Pg. ）
3.2.P.5.3.
4.2.2释放度测定方法学验证参考《药品质量标准分析方法验证指导原则》，结合制剂处方组成及主药特性，选择合适的分析方法，并进行分析方法学验证，验证结果见表3.2.P.
5.3.4.2.2-1释放度检查方法学验证结果概要。

表3.2.P.5.3.4.2.2-1释放度检查方法学验证结果概要
3.2.P.5.3.
4.2.2.1专属性
采用与含量测定方法相同的色谱条件，从含量测定专属性试验结果来看，辅料、溶剂、可能降解产物对主峰无干扰，详细验证过程与结果见含量测定
3.2.P.5.3.7.2.1专
属性
3.2.P.5.3.
4.2.2.2线性与范围
3.2.P.5.3.
4.2.2.2.1线性与范围结果
依法配制不同梯度浓度的对照品溶液，采用选定的色谱条件，分别进样液相色谱仪，记录色谱图，每个浓度进样2 针，计算平均值，并以主峰平均峰面积A为纵坐标，对应对照品溶液浓度C（ug/ml ）为横坐标，绘制标准曲线，结果见表3.2.P.5.3.4.2.2.2-1释放度定量测定线性回归结果，图
3.2.P.5.3.
4.2.2.2-1释放度定量测定线性回归曲线图, 结果表明：硝苯地平主药浓度在1.11 ～27.65 ug/ml 范围内线性关系良好，线性方程：y=59580x-11362，相关系数：R2=0.9996 。

表3.2.P.5.3.4.2.2.2-1释放度定量测定线性回归结果
3.2.P.5.3.
4.2.2.2.2验证过程实验条件仪器
对照品来源
试剂
色谱条件
测定法：
3.2.P.5.3.
4.2.2.3准确度
3.2.P.5.3.
4.2.2.3.1验证结果
按处方取100%的空白辅料，加入原料药溶液配制成10%，20%，40%，80%，120% 5 个不同浓度级别的样品溶液，分别测定含量，并计算回收率, 结果见表3.2.P.5.3.4.2.2.3-1释放度定量方法加样回收率结果,结果表明：5个不同浓度级别的样品溶液的回收率均在98.01%～102.29%之间，总回收率R SD=2.11%
（n=15）, 证明定量方法准确可靠。

表3.2.P.5.3.4.2.2.3-1 释放度定量方法加样回收率结果
验证过程实验条件仪器
样品品来源
对照品来源
试剂
色谱条件
检查法：
3.2.P.5.3.
4.2.2.4进. 样精密度
3.2.P.5.3.
4.2.2.4.1验证结果
避光操作，配制含硝苯地平主药约为20%、40%、100%三个浓度级别的溶液分别连续进样6 次，依法测定，统计各个浓度下的硝苯地平主峰峰面积并计算
RSD%，结果见表3.2.P.5.3.4.2.2.4-1进样精密度结果，结果表明：20%浓度供试液
RSD%=0.57%,（n=6）; 40%浓度供试液RSD%=0.30%（n=6）; 100%浓度供试液RSD%=0.17%,（n=6）;进样精密度良好。

表3.2.P.5.3.4.2.2.4-1进样精密度结果
验证过程实验条件仪器
样品品来源
试剂
色谱条件溶液的配制
测定法：
取上述样品溶液各20ul 进样液相色谱仪。

连续进样6 针，记录色谱图，统计主峰峰面积，及峰面积的RSD%。

3.2.P.5.3.5含量均匀度
本品规格为20mg，按照《中国药典》2010 年版第二部附录规定，应控制含量均匀度，拟采用含量测定方法相同的检测方法测定，考虑到本品为缓释片，崩解速度较慢，主药难溶于水，因此样品处理采用甲醇研磨转移方法，这与含量测定样品处理方法有区别，因此参考相关指导原则对含量均匀度测定方法准确度进行验证，结果见表
3.2.P.5.3.5-1含量均匀度方法学概要。

表3.2.P.5.3.5-1 含量均匀度方法学概要
3.2.P.5.3.5.1 准确度
3.2.P.5.3.5.1.1验证结果
按处方取100%的空白辅料加入硝苯地平原料药配制成80%，100%，120%3个不同浓度级别的样品溶液，按测定法操作，测定含量并计算回收率，结果见表表
3.2.P.5.3.3.5.1-1含量均匀度加样回收率结果，结果表明：80%，100%，120%三个低、中、高浓度水平的回收率平均值为100.41%，RSD%为0.37%，证明含量均匀度测定法准确度符合要求。

表3.2.P.5.3.3.5.1-1含量均匀度加样回收率结果
3.2.P.5.3.5.1.2验证过程
实验条件仪器
样品品来源。