手性药物的药物代谢动力学

R和S系统

将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作 为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底 部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者， 称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。
A D C
A>B>C>D
D C
A
B
B
S-enantiomer
R-enantiomer
2.3 手性药物作用的立体选择性




优对映体（eutomer, Eu）：一对对映体中与受 体有较强亲和力或有较高药理活性的一个对映 体。 劣对映体（distomer, Dis）：一对对映体中与受 体有较弱亲和力或有较低药理活性的一个对映 体。 优劣比（eudismic ratio, ER）：优对映体活性 与劣对映体活性的比值，是对映体药理作用的 立体特异性的量度。优劣比值越大，立体特异 性越高。 优劣指数（eudismic index, EI）：优劣比值的 对数，即logER。
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由于手性优择现象使得作为生命活动重要基础的生物 大分子如蛋白质、多糖、酶、核酸及受体等具有手性， 也使酶只对特定手性的底物进行催化反应，受体仅与 特定手性小分子结合，因而在许多情况下，手性药物 的一对对映体与生物大分子的作用具有不同的选择性。

临床应用的药物中具有光学活性的超过 60%，即50：50的对映异构体混合物（多数手 性药物含有一个手性中心）。而这些具有手 性特征的药物中，绝大多数人工合成的药 物通常是以外消旋体方式给药的。
氟沙星。
对映体活性类型相同但强度不同
CH3
(S)
COOH
H3CO

S-(+)-萘普生（Naproxen）的抗炎和解热镇 痛活性约为R-(-)-体的10～20倍，因此，临 床用其S-(+)-对映体。
普萘洛尔（propranolol） 阿替洛尔（Atenolol） 吲哚洛尔（pindolol） 尼伐地平（Nilvadipine） 安氯地平（amlodipine） 贝尼地平（Benidipine） 伊拉地平（Isradipine） 曼尼地平（Manidipine） 尼古地平（Niguldipine） 尼索地平（nisoldipine） 萘普生 布洛芬 酮咯酸


药物的手性：立体化学术语－2


分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiral center）、手性轴（chiral axis）或手性面 （chiral plane）所致。 当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相 同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性 中心。
药物的手性：立体化学术语－3
H
三、手性识别（chiral recognition）



手性是生物系统的基本特征，构成机体的大分子物质具有手性。 如蛋白质是由L-氨基酸构成，除了少数动物或昆虫的特定器官 内含有少量的右旋氨基酸之外，组成地球生命体的几乎都是左 旋氨基酸，而没有右旋氨基酸. 碳水化合物以D-葡萄糖为基本组成成分； 酶均为对映体纯； 受体亦是高度手性的。 人是由左旋氨基酸组成的生命体，它不能很好地代谢右旋分子， 所以食用含有右旋分子的药物就会成为负担，甚至造成对生命 体的损害。 手性识别


其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔 胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。
药物的手性因素－1
D A C B B C D A a c d C b b c d C a
手性四面体
c S a b b c S a a c b N
手性碳
b N a c
手性硫
手性叔胺
杀虫剂棉酚（Gossypol）及其对映体

含有手性特征的药物称作手性药物。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相 同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中， 对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统 中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的 非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不 同，导致生物活性的差异。

非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物， 所以物理化学和生物学性质均不相同。


旋光性 手性药物对映体之间理化性质相同,对偏振光的偏转 程度相同,但偏转方向相反,此即所谓的旋光性。 左旋体和右旋体

能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为 右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示； 反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或 (-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋 体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或 ()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间 光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排 列或绝对构型的信息。
对映体优劣指数的差异
H OH NH2 N HO OH R(-)-Noradrenaline R(-)/S(+)=33 H3 C H3C OH O CH2 HN CH3 S(+)-Oxaprotiline 羟丙替林（抗抑郁） S(+)/R(-)=1000 N H (+)-Lysergide 麦角二乙胺（致幻剂） R(+)/S(-)=24000 N H N CH3 H N S(-)-Nicotine S(-)/R(+)=35 H CH3
手性药物的表示方法－2

D和L系统
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
(+) D-glyceraldehyde

(-) L-glyceraldehyde
由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容 易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨 基酸的立体化学命名。
2.2 手性药物的表示方法－3
第9章手性药物的药物代 谢动力学
药物的手性：立体化学术语－1

分子中的结构基团在空间三维排列不同的化 合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异 构体称为对映体（enantiomer）。这一对化 合物就像人的左右手一样，称为具有手性 （chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光 性的分子三维结构特征。 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠， 并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作 手性分子。

药物的外消旋体引入体内后，其对映体分 子均由体内具手性的蛋白质、酶和受体以 两个不同的分子处理。因而，药物对映体 在体内可具有不同的代谢途径和药理作用。
手性药物的三点作用模式

药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体 之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到 结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最 终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受 体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强， 呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的， 具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个 或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应 的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物 分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表 面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作 用点。
华法令(warfarin) 氯苯那敏(chlopheniramine) 维拉帕米(verapamil) 米胺色林（Mianserin） 特布他林(terbutaline) 氟莫特罗（formoterol）
几种手性药物对映体间生物活性比较药物 药理作用 作用强度 β-阻断作用 S比R 100 倍 β-阻断作用 S比R强 46倍 β-阻断作用 S比R强 200倍 钙通道拮抗作用 S比R强 100 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 1000 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 30-100 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 30-300 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 30-80 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 28 倍 钙通道拮抗作用 S比R强 18-20 倍 抗炎作用 S比R强35倍 抗炎作用 S比R强28倍 抗炎作用 S比R强60倍 镇痛作用 S比R强230倍 抗凝血作用 S比R强5倍 抗组胺作用 S比R强100 倍 钙通道拮抗作用 S比R强10倍 5-TH3 受体拮抗作用（-）比（+）强30倍 扩支气管作用 (R,R)-比(S,S)-强1000倍以上 扩支气管作用 R比S强1000倍以上.
CHO OH HO HO H 3C CH3 HO CH3 H 3C H 3C CH3 H3C OH HO OH OHC OH HO CHO CH3 H 3C OH CH3 CH3 CH3 OH CHO OH
因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手 性轴，有左、右旋对映体。
手性药物的表示方法－1
沙立度胺（Thalidomide）事件
O N O

(S)
O O NH O O N COOH COOH
原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促 水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘， 干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而 干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水 解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。如当初将消旋 体拆分，单用R-对映体就可避免此畸形惨祸。

沙立度胺（反应停，thalidomide）事件
沙立度胺（Thalidomide）事件
O N NH O

O O

在20世纪60年代出现的沙立度胺事件，成为药学史上的沉痛 教训。 R-(+)-和S-(-)-沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女 的晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。 S-(-)沙立度胺还有免疫抑制活性。 无数妇女服用了消旋药物，减轻了反应，但随后产下了数千 例畸胎。出现震惊世界的无头或缺腿的先天畸形儿，仅仅4 年时间，世界范围内诞生了1.2万多名畸形的“海豹婴儿”。 这就是被称为“反应停”的惨剧。
只有一个对映体有药理活性

手性药物中最常见的现象是只有一个异构 体有药理活性，而另一个没有或几乎没有 活性，表现出药物与生物靶点作用的立体 选择性。
甲基多巴（Methyldopa）

只有S-对映体具有降血压作用
O HO H2N HO
(S)
OH CH3
对映体有不同或相反的药理活性

一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂 对映体具有相反的作用
对映体与生物大分子的三点作用模 式
d
c
a b

c a
d b

手性分子的a、b、c三个 基团与受体分子的活性作 用点、、结合，是高 活性对映体（优映体）。
手性分子的a、b、c三个基 团中只有a和b与受体分子的 活性作用点和结合，是 低活性对映体（劣映体）。
光学异构体之间在药理活性方面存在显著差异
吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，综合评价两 者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消 旋的氟卡尼。
对映体活性类型相同但强度不同
O F N H3C N O Levofloxacin

COOH N CH3
S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的 9.3倍，是消旋体的1.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于 R型8～128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧
对映体有相同的药理活性

有些手性药物的两个对映体的药理作用和 强度，以及与消旋体之间没有明显差别， 那么从科学的观点和经济的考虑，无需开 发成单一的立体异构体药物。
抗心率失常药氟卡尼（Flecainide）
O F3C O O

N H CF3
H N
R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，
药物的手性：立体化学术语－4

对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同 而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对 映体又称为光学异构体。 最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若 满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂 原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构 型，形成对映体或非对映异构体。
80 60
OH
l
40
H N CH3 CH3
dl
d
HO
(R)
20
HO
10-5
10-4
10-3
10-2
一种对映体主要具有治疗作用， 另一种对映体主要产生副作用
一种对映体主要具有治疗作用，另一种对 映体主要产生副作用 两种对映体可产生类型不同的药理作用， 都可作为治疗药 对映体作用的互补性


一种对映体为另一对映体的竞争性 拮抗剂

R-(-)-异丙肾上腺素是1受体激动剂，而其S-(+)-异构体则 以大约相当的亲和性作为R-(-)-体的竞争性拮抗剂
平滑肌收缩％ 100