药物化学第七章抗肿瘤药

简介
• 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 • 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 • 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 –理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响
一般正常细胞， –对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等 也呈现一定的毒性。
抗代谢药物与烷化剂
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂： 与生物大分子中的富电子的基团发生
u 载体部分：
• R可以为脂肪基、芳 香、氨基酸、杂环、 甾体等
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
v 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
快
慢
快
慢
替OH等 常用的抗代谢药物有： • 嘧啶拮抗物 • 嘌呤拮抗物 • 叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗剂
1. 尿嘧啶拮抗剂
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢 过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合 物几乎相等，分子水平 代替正常代谢物。
• 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效 • 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 • 治疗实体肿瘤的首选药物 • 治疗指数小，毒性大
– 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性
– 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
实际的代谢途径 无活性物质
肝脏
酶
正常组织
酶
Pro-prodrug
正常组织
酶
磷酰胺氮芥
较强的烷化剂
丙烯醛
去甲氮芥
环磷酰胺的合成
•本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成 水合物而结晶析出
• 环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、 卵巢癌、鼻咽癌也有效
•生物烷化剂 •抗代谢药物 •抗肿瘤抗生素 •抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 •肿瘤治疗的新靶点及其药物
• 细胞在外来和内在有害因素的长期作用 下发生过度增殖而生成的新生物。
• 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小；
• 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
胞嘧啶 盐酸阿糖胞苷
吉西他滨
阿糖胞苷的合成
二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤
• 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 • 嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 • 巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差
腺嘌呤
鸟嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
• 溶癌呤(磺巯嘌呤钠)
– 肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解 为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
– 用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠
巯鸟嘌呤
• 鸟嘌呤的类似物 • 在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和
RNA的合成。 • 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高
疗效。
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
喷司他汀(喷妥司汀)
• 对腺苷ຫໍສະໝຸດ Baidu脱氨酶(ADA) 有强烈抑制作用；
• 可抑制RNA的合成，加 剧DNA的损害；
好
代表性药物--氨基酸氮芥
• 设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那 么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选 择性，从而降低毒副作用
溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
氮芥的结构改造
抗代谢药物的定义
• 通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶 及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的 生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞 死亡的抗肿瘤药物。
• 抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构 上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的 结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代 谢S行H正物或常结-N的构H增中2，殖的使，-H肿而换瘤发为细生-胞F死或不亡-C。能H再3；继将续-利OH用换，为进-
甲氨蝶呤
• 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； • 对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。
叶酸
甲氨蝶呤
主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救
• 四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。 • 可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量
治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
(五) 金属铂配合物
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化 为反式异构体，水解生成的水合物进一步生 成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理 盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。 • 一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷 冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 • 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白 血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 • 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠 道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
• 主要用于白血病的治疗。
三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤
叶酸 •叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为 甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。 •成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷 酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。 必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。 •叶酸缺少时，白细胞减少。 •叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。
v 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
代表性药物--脂肪氮芥
盐酸氮芥 只对淋巴瘤有效 –对其他肿瘤如肺癌、 肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差
–毒性大 –特别是对造血器官
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁) • 治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 • 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较
• 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O） 而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。
• 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化 道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
(三)亚硝基脲类
卡莫司汀
洛莫司汀
司莫司汀
• 均具有β-氯乙基亚硝基脲结构， 具有广谱抗肿瘤活性。
类、DNA拓扑异构酶抑制剂 • 干扰DNA合成的药物 –抗代谢药物 • 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，
• 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等
恶性肿瘤
• 严重威胁人类健康的常见病和多发病 • 死亡率第二位 –仅次于心脑血管疾病
当前治疗手段
抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
• 直接作用于DNA –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素
• 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 磺酸酯类
芥氮酸盐
塞 替 派
卡莫司汀
白消安
(一) 氮芥类
芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收
后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选
择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
作用机制
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
不良反应
• 毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
• 作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒 性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
• 卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。
• 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛 有关。
异环磷酰胺，前药，主要用于
骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 n毒性小
环磷酰胺
n注射液
(二)乙撑亚胺类--塞替派
•直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 •在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降 低其毒性的作用
• 塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注 射给药。
–如DNA、RNA或某些重要的酶类 • 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分
子发生断裂。
毒副反应
• 属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
• 产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
• 易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类-按化学结构
• 先导化合物——氮芥 • 目的：降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥 的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
环磷酰胺--增加选择性的前药
• 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 • 研究设想：
– 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
• β-氯乙基具有较强的亲脂性， 因此易通过血脑屏障，适用于 脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢 神经系统肿瘤的治疗。
(四)磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。
• 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射
共价结合（烷基化），使其丧失活性 的药物。
临床应用
• 相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； • 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些
实体瘤也有效； • 作用点各异，交叉耐药性相对较少。
抗代谢物的结构特点
结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代
的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正 常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏 膜反应。
简介
• 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿 瘤活性的化学物质。
• 现已发现多种抗肿瘤抗生素。 • 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模
作用机制：
– 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一 步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与 DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯 合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性 失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)
• 卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 • 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 • 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 • 仍需静脉注射给药。
• 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核 苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择 性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、 乳腺癌的治疗。
2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷
• 转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑 制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。
• 治疗急性粒细胞白血病。 • 与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。
• 奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。
• 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一 个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂 配合物。
• 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括 对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个 上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离 子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代 反应（SN2）。
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选 择性差，毒性也较大。
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
慢
快
v芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）