毒作用影响因素
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8 18.01.2020
化学结构
• （二）化学结构与毒性的关系
– 通过比较，预测新化学物同系物生物活性 – 推测化学物的毒作用机理 – 按照人类要求生产高效低毒的化学物 – 结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一 个重要分
支
– 近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是 应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法， 找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定 量构效关系法(quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学 物结构与活性关系的方法
5
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 暴露因素 第四节 环境因素 第五节 化学物的联合作用
6 18.01.2020
化学物因素
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
18.01.2020
化合物的 生物活性
7
化学结构
• （一）化学结构与毒作用性质：
– 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒 作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性 以及它们的关系
– 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物 质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学 活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰 的过程，因此决定毒作用的性质和大小
• 毒性：碳原子数相同时
– 成环化合物毒性大于不成环化合物； – 不饱和键增加，毒性增加
• 乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关
16 18.01.2020
与营养物和内源性物质的相似性
• 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如 营养物和内源性物质类似，即可通过 这些 特异的载体系统吸收
2 18.01.2020
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
• 毒作用出现的性质和强度除了剂量这个 决定性的因素外，还受四个方面因素的 影响：
–化学物因素 –机体因素 –环境因素（毒物与机体所处的环境条件） –化学物的联合作用
3 18.01.2020
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
9 18.01.2020
化学结构
• 经过大量研究，目前已找到一些有限的化学 结构与毒性大小之间的规律
–取代基的影响 –异构体和立体构型 –同系物的碳原子数和结构的影响 –分子饱和度 –与营养物和内源性物质的相似性
10 18.01.2020
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉麻作醉用 抑制作造用血机能
18 18.01.2020
脂/水分配系数
• 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指达到动态平衡时化学物在脂(
正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相 与水相达到平衡时的常数 – 脂/水分配系数大，表明易溶于脂，是亲脂性的。 – 脂/水分配系数小，表明易溶于水，是亲水性的。
• 生物转运 • 贮存库 • 靶器官（毒作用部位和速率）如：神经
– 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系 统结合而使其毒性增加
13 18.01.2020
异构体和立体构型
• 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数 情况下是：
– 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨 基酚
– 对称﹥非对称
• 手征性（chirality)：
– 化学物同素异构体存在手征性，即对映体 (enantiomer)构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化 和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S（一） 反应停的致畸性比R（+）反应停强烈
14 18.01.2020
同系物的碳原子数和结构的影响
• 同系物的碳原子数：
– 烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）
– 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到 9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻 醉作用反而减弱
15 18.01.2020
分子饱和度
• 了解影响毒作用因素的意义
– 加深对外源化学物所致毒作用机制的认识 – 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免
其干扰，使实验结果更准确，重现性更好 – 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因
此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预 防措施时，都应予以注意 – 通过控制毒作用的影响因素，可减轻或消除化 学毒物对机体的危害作用
毒作用影响因素
公共卫生系
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第五章 毒作用影响因素
• 毒作用的决定性因素和影响因素
–毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用 的结果。
–毒性是外源化学物内在的、本质的属性。 –外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活
性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂 量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作 用，或改变其微环境，才能够造成毒作用。 –因此，剂量是毒作用的决定性因素。
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毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
机 体 的 其 它 因 素
个 体 遗 Fra Baidu bibliotek 学 差 异
物 种 间 遗 传 学 差 异
机体因素
化学物因素
毒作用
化学结构， 理化性质
不纯物 稳定性
环境因素
18.01.2020
机体和毒物所处的环境 机体和毒物作用条件 化学物的联合作用
–例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧 啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主 动吸收。
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理化性质
• 外源化学物的理化性质
– 脂水分配系数（溶解度） – 大小（分子量、分散度） – 比重 – 挥发性和稳定性 – 气态物质的血/气分配系数 – 电离度和荷电性 – 不纯物或杂质
11 18.01.2020
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
12 18.01.2020
取代基的影响
• 2．卤代烷烃类卤素数：
– 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的 毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如 氯甲烷的肝 毒性大小依次是 CCl 4 ﹥ CHCl 3 ﹥ CH 2 Cl 2 ﹥ CH 3 Cl
化学结构
• （二）化学结构与毒性的关系
– 通过比较，预测新化学物同系物生物活性 – 推测化学物的毒作用机理 – 按照人类要求生产高效低毒的化学物 – 结构-活性关系研究，现已成为毒理学的一 个重要分
支
– 近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是 应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法， 找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定 量构效关系法(quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学 物结构与活性关系的方法
5
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
第一节 化学物因素 第二节 机体因素 第三节 暴露因素 第四节 环境因素 第五节 化学物的联合作用
6 18.01.2020
化学物因素
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
18.01.2020
化合物的 生物活性
7
化学结构
• （一）化学结构与毒作用性质：
– 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分析毒 作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性 以及它们的关系
– 外源化学物的化学结构是决定毒作用的重要物 质基础，因为他决定了毒物的理化性质和化学 活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰 的过程，因此决定毒作用的性质和大小
• 毒性：碳原子数相同时
– 成环化合物毒性大于不成环化合物； – 不饱和键增加，毒性增加
• 乙烷﹤乙烯﹤乙炔，可能与不饱和键易代谢为环氧化物有关
16 18.01.2020
与营养物和内源性物质的相似性
• 外源化学物结构与主动转运载体的底物 如 营养物和内源性物质类似，即可通过 这些 特异的载体系统吸收
2 18.01.2020
毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
• 毒作用出现的性质和强度除了剂量这个 决定性的因素外，还受四个方面因素的 影响：
–化学物因素 –机体因素 –环境因素（毒物与机体所处的环境条件） –化学物的联合作用
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毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
9 18.01.2020
化学结构
• 经过大量研究，目前已找到一些有限的化学 结构与毒性大小之间的规律
–取代基的影响 –异构体和立体构型 –同系物的碳原子数和结构的影响 –分子饱和度 –与营养物和内源性物质的相似性
10 18.01.2020
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉麻作醉用 抑制作造用血机能
18 18.01.2020
脂/水分配系数
• 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指达到动态平衡时化学物在脂(
正辛醇)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相 与水相达到平衡时的常数 – 脂/水分配系数大，表明易溶于脂，是亲脂性的。 – 脂/水分配系数小，表明易溶于水，是亲水性的。
• 生物转运 • 贮存库 • 靶器官（毒作用部位和速率）如：神经
– 原因是卤素取代后，可使分子极性增加， 容易与酶系 统结合而使其毒性增加
13 18.01.2020
异构体和立体构型
• 基团的位置：如带两个基团苯环的毒性， 大多数 情况下是：
– 对位﹥邻位﹥间位，如对-氨基酚﹥邻-氨基酚﹥间-氨 基酚
– 对称﹥非对称
• 手征性（chirality)：
– 化学物同素异构体存在手征性，即对映体 (enantiomer)构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化 和生物转运都有一定影响，从而影响毒性，如S（一） 反应停的致畸性比R（+）反应停强烈
14 18.01.2020
同系物的碳原子数和结构的影响
• 同系物的碳原子数：
– 烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原 子数愈多，则毒性愈大（甲醇与甲醛除外）
– 如随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到 9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻 醉作用反而减弱
15 18.01.2020
分子饱和度
• 了解影响毒作用因素的意义
– 加深对外源化学物所致毒作用机制的认识 – 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以避免
其干扰，使实验结果更准确，重现性更好 – 人类接触化学物时，这些因素并不能控制，因
此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预 防措施时，都应予以注意 – 通过控制毒作用的影响因素，可减轻或消除化 学毒物对机体的危害作用
毒作用影响因素
公共卫生系
1 18.01.2020
第五章 毒作用影响因素
• 毒作用的决定性因素和影响因素
–毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用 的结果。
–毒性是外源化学物内在的、本质的属性。 –外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活
性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂 量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作 用，或改变其微环境，才能够造成毒作用。 –因此，剂量是毒作用的决定性因素。
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毒作用影响因素 (Factors Influencing Toxicity)
机 体 的 其 它 因 素
个 体 遗 Fra Baidu bibliotek 学 差 异
物 种 间 遗 传 学 差 异
机体因素
化学物因素
毒作用
化学结构， 理化性质
不纯物 稳定性
环境因素
18.01.2020
机体和毒物所处的环境 机体和毒物作用条件 化学物的联合作用
–例如，尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧 啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主 动吸收。
17 18.01.2020
理化性质
• 外源化学物的理化性质
– 脂水分配系数（溶解度） – 大小（分子量、分散度） – 比重 – 挥发性和稳定性 – 气态物质的血/气分配系数 – 电离度和荷电性 – 不纯物或杂质
11 18.01.2020
取代基的影响
１.苯及苯的衍生物
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
12 18.01.2020
取代基的影响
• 2．卤代烷烃类卤素数：
– 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的 毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，如 氯甲烷的肝 毒性大小依次是 CCl 4 ﹥ CHCl 3 ﹥ CH 2 Cl 2 ﹥ CH 3 Cl