各论第四讲生物碱类药物分析
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一、分类
按植物来源分类: 黄连生物碱、苦参生物碱
按植物来源途径分类: 来源于鸟氨酸的托品烷类
按化学结构类型分类: 苯烃胺类、托品烷类、喹啉类生物碱、 吲哚类生物碱等
一、典型药物结构及特征 （一）苯烃胺类 本类药物的结构特征为N在侧链上，为脂肪胺。 代表药物：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱。
H OH CH3 CH3
２. 显色反应鉴别法(了解）
（1）矾酸铵-浓硫酸溶液（Mandelin试剂）为1％矾酸 铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色 ，士的宁显紫色到红色。 （2）钼酸铵-浓硫酸溶液（Frohde试剂）为1％钼酸钠 或钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗 碱显棕绿色，阿托品不显色。 （3）甲醛-浓硫酸试剂（Marquis试剂）为30％甲醛溶 液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至 紫色，可待因显红色至黄棕色。 （4）浓硫酸 如遇乌头碱显紫色、小檗碱显绿色，阿 托品不显色。 （5）浓硝酸 如遇小檗碱显棕红色，秋水仙碱显蓝色 ，咖啡碱不显色
（三）、 喹啉类
苯并吡啶的衍生物（N在α位） 代表药物如硫酸奎宁、硫酸奎尼丁
N
简单喹啉
碱性：奎宁和奎尼丁结构 中包括喹啉环和喹核碱两 部分，各含一个氮原子， 其中喹核碱含脂环氮，碱 性强，可以与硫酸成盐； 而喹啉环系芳环氮，碱性 较弱，不能与硫酸成盐
硫酸奎宁 硫酸奎尼丁
（四）、异喹啉类
苯并吡啶的衍生物（N在β位） 代表性药物如盐酸吗啡、磷酸可待因
３．沉淀反应：
酸性水溶液中，与生物碱沉淀试剂（重金属 盐类和大分子酸类等）发生沉淀反应。且多数 生成沉淀有色．
Microsoft
第四章 生物碱类药物分析
生物碱的含义
存在于生物体内的一类含氮有机化合物 多数具有碱性，可以和酸成盐 绝大部分存在于植物体内；少数存在于动
物体内（如蟾蜍碱） 多数具有含氮杂环结构，少数氮在侧链上
（如麻黄碱） 多有特殊而显著的生物活性
莨菪
麻黄 延胡索
乌头
第一节 结构与性质
CH3 N
CH3 N O
H CH2OH
OCO C
莨菪碱（pka9.65） H
H CH2OH
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）
5、氢键效应：
氮原子周围的羟基所处的位置有利于生物碱共轭酸分 子内氢键形成时，则共轭酸稳定 , 碱性增强。
C 6H5
CH3 OH
C 6H5
CH3 H1
+H
H2
N
（一）一般鉴别试验
１.物理常数
1.熔点 例：磷酸可待因（05版药典）
加入20％NaOH溶液至白色沉淀出现，用玻璃棒摩擦 器壁使沉淀完全，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥1 小时 ，依法测定，熔点为154℃-158℃。 2.比旋度 例：硫酸奎宁(-237o~244o)，硫酸奎尼丁(+275o~+290o)
RC N
氰类（SP 中性 ） 电效应
N
异喹啉 （SP2 pKa5.4）
（2）诱导效应：
供电诱导效应（烷基）： 可使氮原子周围电 子云密度增加，碱性增强。 吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）： 电子云密度降低，碱性减弱。
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
CH CH CH3
N
简单异喹啉
盐酸吗啡
分子中含有酚羟基和叔 胺基团，故属两性化合 物，即可以溶与氢氧化 钠又可溶与盐酸水溶液 。
磷酸可待因
（五）、 吲哚类
本类药物的结构特征为苯并吡咯 代表药物如硝酸士的宁、利血平等
N H
吲哚
N
N O
O
硝酸士的宁
1 2
多含有两个碱性强弱不同的氮 原子，吲哚氮与芳香环共轭， 氮上的电子云密度小，几乎无 碱性，脂环叔胺氮碱性较强
1．性状 多呈结晶状态，有一定熔点； 有的呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键---菸碱、槟 榔碱）。 个别小分子固体生物碱有挥发性--麻黄碱 。 升华性 大多无色。 小檗碱呈黄色
２. 碱性**
胍（＞１季）铵氮碱原＞子脂的肪杂胺、化脂方环式胺：＞芳胺、N—芳杂环＞酰胺 SP3 >SP2 >SP
NH
四氢异喹啉 （SP3 pKa9.5）
环己胺 N H 2 （pKa10.64）
NH
C
胍 （pKa13.6）
H2N
NH2
苯胺 N H（2 pKa4.58）
MeO
MeO
OMe
NHCOCH3
秋水仙碱 O（酰胺共轭 pKa1.84）
OMe
Oห้องสมุดไป่ตู้
C HC HC HC H CN
O 胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42O ）
（4） 空间效应：
阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨 菪碱）。
H1 H CH3
麻黄碱共轭酸（稳定性差）
pKa9.58（碱性弱）
H2 HO
+H
N H CH3
伪麻黄碱共轭酸（稳定）
pKa9.74（碱性强）
（三） 溶解性
游离生物碱不溶或难溶于水，能溶或易溶于有
机溶剂，在稀酸中成盐而溶解
生物碱盐类易溶于水，不溶于有机溶剂 。 （四） 旋光性
一般多为左旋体有效。
第二节 鉴别试验及特殊杂质检查
利血平
（六）、黄嘌呤类
咪唑和嘧啶并合的双杂环化合物。 代表药物如咖啡因、茶碱
N
嘌啉
N
N N H
O
HN
黄嘌啉
O
N
H
NH N
O
CH3 N
N
嘧啶 咪唑
O
N
N
CH3
咖啡因
CH3
咪唑和嘧啶相并和的两环化合物，分 子结构中虽含有四个氮原子，但两个 氮原子受邻位吸电子基团羰基的影响 ，几乎不呈碱性
茶碱
三、理化性质
OH NHCH3
麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
（3）共轭效应：
苯胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降， 碱性降低。
酰胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降， 碱性降低。
胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭， 碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳 定，Ka小，则pKa大，碱性强）。
H NH
.HCL
H OH
NH
H3C H
CH3
.HCL
盐酸麻黄碱
性质： 1.碱性较强，与酸易成盐；** 2.手性特征；* 3.氨基醇结构；** 4.紫外吸收；*
盐酸伪麻黄碱
（二）托烷类（莨菪烷类） ※ 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸 缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱
N CH3
莨菪烷
性质： 1.阿托品和山莨菪碱结构中，具有酯结构， 易水解 2.五元脂环上有叔胺氮原子，故碱性较强， 易 与酸成盐
按植物来源分类: 黄连生物碱、苦参生物碱
按植物来源途径分类: 来源于鸟氨酸的托品烷类
按化学结构类型分类: 苯烃胺类、托品烷类、喹啉类生物碱、 吲哚类生物碱等
一、典型药物结构及特征 （一）苯烃胺类 本类药物的结构特征为N在侧链上，为脂肪胺。 代表药物：盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱。
H OH CH3 CH3
２. 显色反应鉴别法(了解）
（1）矾酸铵-浓硫酸溶液（Mandelin试剂）为1％矾酸 铵的浓硫酸溶液。如遇阿托品显红色，可待因显蓝色 ，士的宁显紫色到红色。 （2）钼酸铵-浓硫酸溶液（Frohde试剂）为1％钼酸钠 或钼酸铵的浓硫酸溶液，如遇乌头碱显黄棕色，小檗 碱显棕绿色，阿托品不显色。 （3）甲醛-浓硫酸试剂（Marquis试剂）为30％甲醛溶 液0.2ml与10ml浓硫酸的混合溶液。如遇吗啡显橙色至 紫色，可待因显红色至黄棕色。 （4）浓硫酸 如遇乌头碱显紫色、小檗碱显绿色，阿 托品不显色。 （5）浓硝酸 如遇小檗碱显棕红色，秋水仙碱显蓝色 ，咖啡碱不显色
（三）、 喹啉类
苯并吡啶的衍生物（N在α位） 代表药物如硫酸奎宁、硫酸奎尼丁
N
简单喹啉
碱性：奎宁和奎尼丁结构 中包括喹啉环和喹核碱两 部分，各含一个氮原子， 其中喹核碱含脂环氮，碱 性强，可以与硫酸成盐； 而喹啉环系芳环氮，碱性 较弱，不能与硫酸成盐
硫酸奎宁 硫酸奎尼丁
（四）、异喹啉类
苯并吡啶的衍生物（N在β位） 代表性药物如盐酸吗啡、磷酸可待因
３．沉淀反应：
酸性水溶液中，与生物碱沉淀试剂（重金属 盐类和大分子酸类等）发生沉淀反应。且多数 生成沉淀有色．
Microsoft
第四章 生物碱类药物分析
生物碱的含义
存在于生物体内的一类含氮有机化合物 多数具有碱性，可以和酸成盐 绝大部分存在于植物体内；少数存在于动
物体内（如蟾蜍碱） 多数具有含氮杂环结构，少数氮在侧链上
（如麻黄碱） 多有特殊而显著的生物活性
莨菪
麻黄 延胡索
乌头
第一节 结构与性质
CH3 N
CH3 N O
H CH2OH
OCO C
莨菪碱（pka9.65） H
H CH2OH
OCO C
H
东莨菪碱 （环氧位阻pka6.20）
5、氢键效应：
氮原子周围的羟基所处的位置有利于生物碱共轭酸分 子内氢键形成时，则共轭酸稳定 , 碱性增强。
C 6H5
CH3 OH
C 6H5
CH3 H1
+H
H2
N
（一）一般鉴别试验
１.物理常数
1.熔点 例：磷酸可待因（05版药典）
加入20％NaOH溶液至白色沉淀出现，用玻璃棒摩擦 器壁使沉淀完全，滤过；沉淀用水洗净，在105℃干燥1 小时 ，依法测定，熔点为154℃-158℃。 2.比旋度 例：硫酸奎宁(-237o~244o)，硫酸奎尼丁(+275o~+290o)
RC N
氰类（SP 中性 ） 电效应
N
异喹啉 （SP2 pKa5.4）
（2）诱导效应：
供电诱导效应（烷基）： 可使氮原子周围电 子云密度增加，碱性增强。 吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）： 电子云密度降低，碱性减弱。
CH2 CH CH3
NH2
苯异丙胺（pKa9.80） （无羟基的吸电作用）
CH CH CH3
N
简单异喹啉
盐酸吗啡
分子中含有酚羟基和叔 胺基团，故属两性化合 物，即可以溶与氢氧化 钠又可溶与盐酸水溶液 。
磷酸可待因
（五）、 吲哚类
本类药物的结构特征为苯并吡咯 代表药物如硝酸士的宁、利血平等
N H
吲哚
N
N O
O
硝酸士的宁
1 2
多含有两个碱性强弱不同的氮 原子，吲哚氮与芳香环共轭， 氮上的电子云密度小，几乎无 碱性，脂环叔胺氮碱性较强
1．性状 多呈结晶状态，有一定熔点； 有的呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键---菸碱、槟 榔碱）。 个别小分子固体生物碱有挥发性--麻黄碱 。 升华性 大多无色。 小檗碱呈黄色
２. 碱性**
胍（＞１季）铵氮碱原＞子脂的肪杂胺、化脂方环式胺：＞芳胺、N—芳杂环＞酰胺 SP3 >SP2 >SP
NH
四氢异喹啉 （SP3 pKa9.5）
环己胺 N H 2 （pKa10.64）
NH
C
胍 （pKa13.6）
H2N
NH2
苯胺 N H（2 pKa4.58）
MeO
MeO
OMe
NHCOCH3
秋水仙碱 O（酰胺共轭 pKa1.84）
OMe
Oห้องสมุดไป่ตู้
C HC HC HC H CN
O 胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42O ）
（4） 空间效应：
阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨 菪碱）。
H1 H CH3
麻黄碱共轭酸（稳定性差）
pKa9.58（碱性弱）
H2 HO
+H
N H CH3
伪麻黄碱共轭酸（稳定）
pKa9.74（碱性强）
（三） 溶解性
游离生物碱不溶或难溶于水，能溶或易溶于有
机溶剂，在稀酸中成盐而溶解
生物碱盐类易溶于水，不溶于有机溶剂 。 （四） 旋光性
一般多为左旋体有效。
第二节 鉴别试验及特殊杂质检查
利血平
（六）、黄嘌呤类
咪唑和嘧啶并合的双杂环化合物。 代表药物如咖啡因、茶碱
N
嘌啉
N
N N H
O
HN
黄嘌啉
O
N
H
NH N
O
CH3 N
N
嘧啶 咪唑
O
N
N
CH3
咖啡因
CH3
咪唑和嘧啶相并和的两环化合物，分 子结构中虽含有四个氮原子，但两个 氮原子受邻位吸电子基团羰基的影响 ，几乎不呈碱性
茶碱
三、理化性质
OH NHCH3
麻黄碱（pKa9.58） （甲基供电诱导效应）
CH CH CH3
OH NH2
去甲基麻黄碱（pKa9.00） （羟基的吸电诱导效应）
（3）共轭效应：
苯胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降， 碱性降低。
酰胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降， 碱性降低。
胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭， 碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳 定，Ka小，则pKa大，碱性强）。
H NH
.HCL
H OH
NH
H3C H
CH3
.HCL
盐酸麻黄碱
性质： 1.碱性较强，与酸易成盐；** 2.手性特征；* 3.氨基醇结构；** 4.紫外吸收；*
盐酸伪麻黄碱
（二）托烷类（莨菪烷类） ※ 莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸 缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱
N CH3
莨菪烷
性质： 1.阿托品和山莨菪碱结构中，具有酯结构， 易水解 2.五元脂环上有叔胺氮原子，故碱性较强， 易 与酸成盐