脂质体

脂质体的修饰
长循坏脂质体 免疫脂质体 糖基脂质体 温度敏感脂质体 PH敏感脂质体
二、紫杉醇长循环脂质体
（一）修饰
以聚乙二醇（PEG）作为修饰材料。 PEG的表面被柔顺而亲水的PEG链 部分覆盖，极性PEG基增强了脂质 体的亲水性，减少血浆蛋白与脂质 体的相互作用，降低被巨噬细胞吞 噬的可能，延长在循环系统的滞留 时间，因而有利于肝脾以外的组织 或器官的靶向作用。
凋亡
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抗血管生成作用
紫杉醇在体外可以抑制人血管内皮细胞的增殖 ,在体内可以抑制 鸡胚尿囊膜血管的新生 ,其抑制作用在 3.5～14 nmol/L 的浓度下获 得并呈剂量依赖性 ,当紫杉醇的浓度低于 1 nmol/L 时 ,对血管和内 皮细胞无明显影响。同时 ,在试验所选定的浓度下 ,紫杉醇在体外未 能抑制肿瘤细胞的增殖;而在CAM体内试验中 ,以CAM胚胎10g计算 , 即使在最高浓度14 nmol/L 下 ,只等效于0.24μ g/ kg,相当于 70 kg 成人 16.8μ g紫杉醇的剂量 ,远远低于常规化疗剂量 ,提示紫杉醇对新 生肿瘤血管的抑制机制与其细胞毒作用无关 ,是在非细胞毒浓度下表 现出的特点。
三、肠溶胰岛素脂质体
目前，美国Enˉdorex公司研制的口服 胰岛素脂质体（Orasome），已进入 临床试验阶段
（二 ）脂质体通过胞吞作用进入小肠 粘膜细胞 小肠粘膜细胞
小肠
特点： 胰岛素是大分子药物，小肠无法直接吸收。而脂质 体是一种类似于生物膜的磷脂双分子层的载体，它可 以和小肠粘膜细胞膜通过胞饮和胞吞作用而融合，使 得包裹在脂质体内部的大分子药物胰岛素被小肠粘膜 细胞吸收，再通过胞吐作用释放到血液中，发挥降血 糖的作用。 脂质体包裹胰岛素后，能防止酶 的降解作用! 此外，脂质体通过与 肠道细胞膜融合或者表面吸附， 增加了胰岛素进入细胞的途径， 有助于胰岛素的稳定与吸收
力扑素是国际首次上市的脂质体剂型的紫杉醇.
与其它紫杉醇产品相比，力扑素具有以下优势：
1、避免了紫杉醇制剂因溶媒引发的超过敏反应； 2、显著降低外周循环毒性反应； 3、明显提高机体对紫杉醇的耐受性； 4、显示储库效应和被动靶向效应；
动物药动学实验表明：
力扑素能明显提高患者对紫杉醇的耐受 性，小鼠静脉给药的LD50比紫杉醇注射 液大一倍.（紫杉醇注射液为33mg/kg， 紫杉醇脂质体为69.8mg/kg .)表明其耐 受性明显提高，为临床用药加大剂量、 提高疗效提供了空间。
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诱导细胞凋亡作用
Байду номын сангаас
凋亡是正常细胞在有关基因控制下的 程序性死亡方式 ,肿瘤细胞正是失去了这种正常 控制而呈现无限制的增殖现象。紫杉醇能下调胞 浆 IkB - a水平 ,激活 NF - kB 并促进其转移至细 胞核参与调控下游基因 。研究发现 ,紫杉醇可激 活或调节多种与凋亡相关基因或蛋白 ,如Bcl 家族、 P53、P21、Fas/ Fas配体及半胱天冬酶 (Caspase)家族等 ,可诱导细胞出现典型的凋亡形 态学改变。目前尚不清楚紫杉醇诱导细胞凋亡的 信号传导途径以及有丝分裂阻滞和凋亡之间的关 系。但研究凋亡的重点已转移到凋亡过程中一系 列细胞内具有关键作用的蛋白质如何被特异性酶 降解。凋亡发生机制中关键环节之一是Caspase 激活 ,已有研究表明在紫杉醇诱导肿瘤细胞凋亡 的过程中 Caspase - 3 和 Caspase - 8 起着重 要作用。
结构与组成
结构：双分子层（与胶束区别） 组成：磷脂及附加剂 磷脂分子形成脂质体时， 两条疏水链指向内部，亲水基 在膜的内外表面上。构成的囊 泡将水相介质与外界隔离。
特点
载药脂质体特点： 1、靶向性 2、缓释性 3、降低药物毒性 4、提高药物稳定性
制备脂质体的材料
磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、大豆磷 脂 胆固醇：调节脂质体的膜流动性
（二）作用机制
紫杉醇长循环脂质体到达作用部位后，发挥一系列的抗 肿瘤作用。其作用机制主要有以下三种： 1 细胞毒性作用： 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂 ,它可以诱导和促进微管蛋白聚 合 ,抑制微管解聚。正常微管在 4 ℃低温或 Ca 存在下可 发生解聚。由于微管过于稳定 ,从而抑制纺锤体的形成 , 使染色体不能向两极移动 ,使肿瘤细胞阻滞于 G2/ M 期 , 最终阻止有丝分裂的完成 ,因而对多种肿瘤具有较强的细 胞毒作用 。
（三）、制备紫杉醇长循环脂质体的 材料
紫杉醇（主药） 磷脂（脂质体的基础物质） 胆固醇（脂质体“流动性缓冲剂”） PEG
（四）、制备方法
薄膜分散法 将磷脂、胆固醇等脂质及紫杉醇 溶于氯仿中，然后将氯仿溶液在烧 瓶中旋转蒸发，使其在内壁上形成 一薄膜；将磷酸盐缓冲液加入烧瓶 中不断搅拌，即得脂质体。
脂质体制备技术概述
1、组成与结构理化性质及其特点 2、口服肠溶胰岛素脂质体 3、紫杉醇长循环脂质体 4、脂质体的现状与未来
一、概述
脂质体 （liposomes,或称类脂小球）是一种类 似生物膜结构的双分子层微小囊泡。 分类： 1、单室脂质体：有一层类脂质双分 子层构成 2、多室脂质体：由基层脂质双分子 层将被包含的水溶性药物的水膜隔开形 成不均匀的聚合体
紫杉醇长循环脂质体的体内作用特点
(1)由于含有亲水基团（PEG）而能阻止血液中许 多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与 单核吞噬细胞系统的亲和力，可在循环系统中稳 定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄 取。 (2)由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛 细血管的通透性增加，含有紫杉醇的长循环脂质 体能增加药物在这些部位的聚集量. (3)由于紫杉醇长循环脂质体的缓释直接作用于病 变部位，增强了治疗效果。此种增加药物的治疗 指数的机制称为“被动靶向”。
（三）口服肠溶胰岛素脂质体 材料和制备方法
材料
壳聚糖(chitosan) 是甲壳素经脱乙酰作 用后得到的一种天然的带正电荷的多糖, 在自然界为仅次于纤维的最丰富的多聚 物,具有亲水性、生物适应性、生物降解 性和低毒等特点,可以作为脂质体的稳定 组分,同时还可作为吸收促进剂。 但是,壳聚糖作为一种弱碱,需一定量的 酸才能使葡糖胺结构单元展开并转变为 带正电荷的溶液状态。在pH 中性时,壳 聚糖分子将失去电荷并从溶液中沉淀出 来,因而壳聚糖作为吸收促进剂的潜在用 途在大肠、结肠和直肠等碱性环境中受 到限制。