基因治疗(概述)

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基因治疗的发展史
时间
发生事件
1944 DNA是转化物质
1953 DNA双螺旋结构模型 1963 遗传密码的破译 1979 重组体DNA技术、基因转染 1980 临床地贫研究 1990 第一个临床试验（ADA)基因 1992 大量癌症临床试验
1993 中国制定第一部基因治疗质控要点 1997 重组病毒的产业化及其技术改进 至今
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基因治疗的概述
❖ 生殖细胞的基因治疗不仅可使遗传疾病在当代得到治疗， 而且还能将新基因传给患者后代，使遗传病得到根治。 但生殖细胞的基因治疗涉及问题较多，技术也较复杂。
❖ 因此，如今更多地是采用体细胞基因治疗。 ❖ 体细胞应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂
能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效地、长期 地发挥“治疗”作用。因此干细胞、前体细胞都是理想 的转基因治疗靶细胞。
基因治疗的概述
根据靶细胞不同，基因治疗分为：
❖ 体细胞基因治疗：将正常基因转移到体细胞，使之表达
基因产物，以达到治疗目的。 ❖ 生殖细胞基因治疗：将正常基因转移到患者的生殖细胞
（精细胞、卵细胞中早期胚胎）使其发育成正常个体， 显然，这是理想的方法。实际上，这种靶细胞的遗传修 饰至今尚无实质性进展。
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基因治疗的策略
（四）基因增补
又称基因修饰，是指将目的基因导入病变细胞或其他 细胞，目的基因的表达产物能修饰缺陷细胞的功能会使原 有的某些功能得以加强。
在这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在于细胞内，目 前基因治疗多采用这种方式。
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基因治疗的策略
（五）基因干扰
又称基因失活，有两种干扰方法： 1、抑制有害的基因表达：导入肿瘤抑制基因， （如rb或 p53),以抑制癌基因的异常表达。
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基因治疗的发展史
世界第一个基因治疗药物在中国诞生
❖ 人民网深圳2003年10月22日15：30急电 正在这里召开 的深圳市政府新闻发布会向世界公布了一项振奋人心的 消息：“个基因治疗药物在中国诞生” 。
❖ 世界首深圳市赛百诺基因技术有限公司研制开发的抗癌 新药——“重组人p53腺病毒注射液”（商品名“今又 生”），10月16日获得国家仪器药品监督管理局颁发的 新药证书。这标志着我国在基因治疗药物研制和产业化 方面已达世界领先水平，在国际竞争中抢占了先机。
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基因治疗的策略
（七）药物敏感疗法
应用药物敏感基因转染肿瘤细胞，以提高肿瘤细胞 对药物的敏感性。
❖ 但目前在技术上还无法做到。因为要在人基因组的某个特 异部位上进行重组是一个非常复杂的过程。然而原位修复 的方法无疑是进行基因治疗最理想的途径和目的。
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基因治疗的策略
（二）基因置换
基因置换指去除整个变异基因，用有功能的正常 基因取代之，使致病基因得到永久地更正。传统 上所谓基因治疗实际上就是指基因替代疗法，就 像外科移植手术一样。
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基因治疗的策略
❖ 体细胞基因治疗的策略：
❖ 基因修正 ❖ 基因置换 ❖ 基因激活 ❖ 基因增补 ❖ 基因干扰 ❖ 免疫调节 ❖ 药物敏感疗法
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基因治疗的策略
❖ （一）基因修正
❖ 通过特定的方法如同源重组或靶向突变等对突变的DNA进 行原位修复,将致病基因的突变碱基序列纠正，而正常部 分予以保留。
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基因治疗的概述
基因治疗的基本内容： ❖ 基因诊断：产生基因缺陷的原因除了进化障碍
因素外，主要包括点突变、缺失、插入、重排 等DNA分子畸变事件的发生。 目前已建立多种病变基因的诊断和定位方法： 如PCR扩增序列法、单链构型多态性分析法、人 类基因库搜寻法等
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基因治疗
目录
1
基因治疗的发展史
2
基因治疗的概述
3
基因治疗的策略
4
基因治疗的方式
5
问题互动
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基因治疗的定义
❖ 基因治疗（gene therapy） ❖ 是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因
缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也包括转基 因等方面的技术应用。也就是将外源基因通过基因转移 技术将其插入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制 造的产物能治疗某种疾病。 ❖ 从广义说，凡是在基因水平上进行操作而达到治疗疾病 的所有疗法。
2、封闭有害基因：用反义RNA或小分子干扰RNA来疯币癌基因
，同样不能恢复癌基因的正常功能，但可用来抑制病原体的
关键基因。
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基因治疗的策略
（六）免疫调节
将抗体、抗原或细胞因子的基因导入患者体内，改变患者 的免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。 如将白细胞介素-2导入肿瘤患者体内，提高患者IL-2的水 平，激活体内免疫系统的抗肿瘤活性，达到防治肿瘤复发 的目的。
基因治疗的发展史
❖ 基因分离：利用DNA重组Leabharlann Baidu术克隆、鉴定、扩增、 纯化用于治疗的正常基因，并根据病变基因的定 位，与特异性整合序列和基因表达调控原件进行 体外重组操作。
❖ 载体构建：主要有病毒和非病毒两大类，病毒载 体一般都需要重新构建。
❖ 基因转移：关系到基因治疗成败的关键单元操作
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研究者
Avery Watson and Crick Brenner Mulligan and Berg Cline
Blasé and Anderson
美国等 中国
美国
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基因治疗的发展史
❖ 上世纪九十年代初，一位因ADA(腺苷酸脱氨酶) 基因缺陷导致严重免疫缺损的四岁女孩，由美 国国立卫生研究院用ADA基因治疗，取得疗效。 “基因治疗”研究热从此波及全世界，起而效 颦，为保障人类健康展现了美好的前景。
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基因治疗的策略
（三）基因激活
有些正常基因不能表达并发生了基因突变，而是由 于被错误地甲基化或编码区组蛋白去乙酰化所致；也有的 是编码区是正常的但调控区发生了突变。
前者可以通过去甲基化或乙酰化使基因恢复活性；后 者可以加入正常启动子来激活基因。
但是实现定点去甲基化和乙酰化也非易事；原位修复 调控序列也是很难的。