尿酸酶抑制剂法

1．尿酸酶抑制剂法：由于人类缺乏尿酸酶,而大多数动物包括哺乳类动物,体内存在尿酸酶,可以将体内尿酸进一步分解为尿囊素。尿囊素为无毒物质,水溶性良

好,极易随尿排出体外,很少在体内蓄积,也不会在组织内形成造成损害。在1965年发现氧嗪酸钾盐无论在体内还是体外作为尿酸酶抑制剂都具有很强的活性,都可以有效地提高血液和尿液中尿酸和降低尿囊素的水平[2]。成功地用氧嗪酸钾盐造成了稳定持久地高尿酸血症的大鼠动物模型。他们用含有5%的K-

oxonate的饲料喂养大鼠3周,大鼠的血浆尿酸盐水平在几天内就可达到对照组的3倍,尿液中尿酸水平可到对照组的4倍,尿囊素可降至正常水平的一半。而

当上述饲料中再加入1%的尿酸喂养9天,血清中尿酸水平可达对照组的6倍,尿中尿酸水平甚至可达22倍。并且随着时间延长发生了类似于人类的尿酸性肾

病。此后这种方法成为国外高尿酸血症造模的主流方法,但给药途径、剂量和实验动物有很大变化。在研究抗痛风药时便采用2% K-ox-onate和3%的尿酸配

成的饲料喂养C57BL/6小鼠造成高尿酸血症的模型。等采用腹腔注射

(250mg/kg)的方法给Wistar大鼠进行造模。研究金钱草提取物和瑞香苷对高

尿酸血症小鼠的影响时,采用氧嗪酸钾盐作为尿酸酶抑制剂以300mg/kg剂量

i1p小鼠进行造模。

2．补充尿酸或尿酸前体法：在体内,腺嘌呤核苷￫次黄嘌呤核苷￫次黄嘌呤￫黄嘌呤￫尿酸￫尿囊素,尿酸经肾小管分泌排出体外。故增加体内尿酸、尿酸前体(腺嘌

呤、次黄嘌呤、黄嘌呤)的量或抑制肾小管尿酸的分泌均可导致体内血尿酸含量的增高而致高尿酸血症。分别给小鼠腹腔注射尿酸125、250、500、

1000mg/kg,1h后取血测定血清尿酸水平,结果发现小鼠腹腔注射尿酸可以形成高尿酸血症动物模型,以250mg/kg剂量较好。并且观察到小鼠腹腔注射尿酸

250mg/kg 10min后血尿酸达高峰,高尿酸血症维持4h以上。采用尿酸生成的

前体物质次黄嘌呤为模型药物,制备了一种较为稳定的尿酸增多型高尿酸血症模型。并对造模的量效、时效、动物性别、黄嘌呤氧化酶抑制剂的影响等因素进行了考察。经过实验探索出以1000mg/kg剂量腹腔注射一次造模,015h后血尿酸值达高峰,且经实验发现此方法造模对于昆明种小鼠无明显性别差异

(P>0105),别嘌呤醇能降低尿酸值的高峰及延长尿酸的生成时间,当别嘌呤醇药

效消失后,尿酸生成仍明显增加。采用腺嘌呤(Adenine)加以抑制尿酸的排泄药

物乙胺丁醇(Ethambutol)灌胃进行造模,增加了尿酸在体内的蓄积。分别给以

A50mg/kg,E250mg/kg ;A100mg/kg,E250mg/kg;A200mg/kg,E250mg/kg。结

果表明低剂量组血尿酸升高不明显,高剂量组血尿酸升高较大,但肾损害(BUN、

CR)较为严重,中剂量组作为高尿酸血症动物模型较为合适。探索建立小鼠高尿

酸血症模型的方法。使用黄嘌呤600mg/kg和乙胺丁醇250mg/kg,次黄嘌呤

600mg/kg和烟酸100mg/kg,i1g给药,连续5天。结果:给药两组与正常对照组

之间小鼠血尿酸有显著性差异(P<0105)。以黄嘌呤和乙胺丁醇组更为明显。使

用抑制尿酸合成的药物(黄嘌呤氧化酶的抑制剂)别嘌呤醇,以及促进尿酸排泄的药物丙磺舒进行治疗反证,结果两组小鼠血尿酸均明显降低。