ACS 抗凝治疗的风险与收益0623(新)

小结
ACS患者抗凝治疗前应进行出血风险评估；
出血风险评估应全面考虑ACS患者的个体因素 、药物因素和手术因素； 高出血风险的ACS患者选择抗凝药物时，考虑 药物的安全性尤为重要。
抗凝药物的疗效终点和安全性 新证据
抗凝新药——磺达肝癸钠的循证医学证据
OASIS 5研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究
溶栓剂 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或未 实施再灌注
第一层
无普通肝素 使用指征
第二层
随机化
普通肝素使用指征
磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg od/8 days*
安慰剂 8 days*
磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg od/8 days*
普通肝素 i.v. 24-48 h
磺达肝癸钠: 295 死亡 依诺肝素: 352死亡
专家评述：OASIS 5 与磺达肝癸钠
OASIS 5研究提醒我们要避免出血，从而改善 疗效、降低死亡率。
Dr. Christopher P.Cannon (USA)
Senior Investigator, TIMI Study Group Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School
纳入统计分析 20,066 (99.9%)
第9天失访: 磺达肝癸钠: n=7 依诺肝素: n=5
1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e10 2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76
决定治疗策略时应将出血风险考虑进去。对于 有高出血风险的患者，应采用已知可降低出血 风险的药物、联合用药和非药物方法(如血管途 径) (I-B)。
GRACE研究
ACS患者大出血相关的危险因素多变量分析
影响因素
出血史 女性
变 量
经校正的OR值
2.83 1.43 1.28 1.48 1.11 2.38 2.05 1.93 1.69
– NSTEMI: 13% – UA: 8%
STEMI 1/3 的STEMI患者在发生缺血的24小时内死亡1 院内死亡及再梗塞: 8-10%3 1个月死亡率: 6-7%4
1. Grech & Ramsdale. BMJ 2003;326:1259-61; 2. Fox. Am Heart J 2004:148:S40-5; 3. Antman et al. Circulation 2004;110:e82-292; 4. van de Werf et al. Eur Heart J 2003;24:28-66
ACS患者的大出血发生率高
GRACE研究: n=24,045
6 4.7 4 3.9 4.8
患者（％）
2.3 2
0
所有 ACS患者
UA
NSTEMI
STEMI
大出血
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
ACS患者大出血与院内死亡风险增加有关
GRACE研究：n=24,045
中危
高危 极高危
31-40
41-50 ≥50
Clcr：用Cockcroft-Gault 公式计 算得到的肌酐清除率；
有血管疾病：指有外周动脉疾病 史或者中风病史
121-180
181-200 ≥201
1
3 5 Subherwal S,et al. Circulation. 2009;119:1873-82
Rao et al. JAMA 200Βιβλιοθήκη Baidu;292:1555-62
新观点
出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险
预防出血事件与预防缺血事件同等重要 出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分
ESC指南对出血风险评估的描述
评估出血风险是决定治疗策略的重要内容之一。
出血风险的增加常与如下因素相关，大剂量或过量的抗 栓治疗，疗程过长，多个抗栓药联用，切换不同的抗栓 药，以及高龄，肾功能减退，低体重，女性，低基线血 红蛋白和侵入性治疗(I-B)。
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
出血患者30天事件发生率是未出血患者的5倍
8 10 12 14
OASIS 注册、 OASIS-2及CURE研究: n=34146
累计事件发生率( % )
出血
2
4
6
风险 5倍
未出血 0 0 风险患者例数 未出血 出血
CT扫描显示大脑内出血
ACS 抗凝治疗的风险与收益
“不仅仅关注疗效和缺血并发症， 同时还要注意到出血引发的相关 风险。”
Raymond J. Gibbons, M.D. President of the American Heart Association
Gibbons RJ, Fuster V. N Engl J Med 2006;354:1524-7
20,078 UA/NSTEMI 患者
纳入统计分析 20,066 (99.9%)
阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管/PCI计划
随机化 磺达肝癸钠
2.5 mg s.c. od up to 8 days
依诺肝素
1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days 1 mg/kg s.c. od if ClCr<30mL/min
磺达肝癸钠 vs 依诺肝素
磺达肝癸钠显著减少30天死亡率
0.04
依诺肝素
0.03
3.5 % 2.9 %
17 % RRR
累积风险
0.02
磺达肝癸钠
HR: 0.83 95% CI: 0.71-0.97 p=0.02
0.01
0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
天数
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26
就我而言，磺达肝癸钠能使出血和死亡都下降， 毫无疑问优于依诺肝素。
Dr. Shamir Mehta (CAN)
The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5&6 PROGRAMS
OASIS 6 研究：41个国家的多国、多中心随机双盲研究
12,092 STEMI 患者
33676 470 33419 459 33157 440
5
10
15 天
32990 430
20
25
30
32879 420
32769 410
32710 408
Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006
P值
<0.0001 <0.0001 <0.0001 0.0004 0.0016 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001
个体因素
年龄 (每10岁递增) 肾功能不全病史 平均动脉压 (每20mmHg递减) GpIIb/IIIa拮抗剂和溶栓剂
药物因素
静脉用正性肌力药 仅用 GpIIb/IIIa拮抗剂 利尿剂
40 院内死亡率 (%) 30 20
院内大出血
OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*
No
Yes
** ** **
15.3 5.3 7.0 22.8
**
18.6 16.1
10
5.1 3.0 UA
0
所有ACS NSTEMI STEMI
*校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后 **p<0.001 与未校正的死亡率比较存在显著差异
ACS 抗凝治疗的风险与收益
——疗效终点和安全性的新证据
急性冠脉综合征（ACS）
UA 不稳定型心绞痛
NSTEMI 非ST段抬高型心肌梗死
STEMI ST段抬高型心肌梗死
ACS：心血管急危重症
UA/NSTEMI 院内死亡及再梗塞: 5-10%1 GRACE 注册研究2 6个月死亡率(从入选到6个月):
目前的治疗方案
抗缺血药物 抗血小板药物 – 阿司匹林 – 氯吡格雷 – GPIIb/IIIa受体拮抗剂 抗凝药物 – 普通肝素（UFH） – 低分子肝素（LMWH） 溶栓药物 血运重建
抗凝引发出血的危险
紫斑，瘀点和血肿
David A Fitzmaurice,et al. BMJ2002（325）：828-831
UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相关
抗凝治疗增加了ACS患者的贫血风险，给予输血会增加MI和死亡风险 N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGONB研究
0.10
HR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.75 Log-rank p<0.001 30天死亡率
低分子肝素治疗 院内死亡 出血
ACS患者输血率与年龄相关
CRUSADE注册研究 （n = 85,111）
14 12 10 8 6 4 2 0 使用一种药 使用两种药 使用至少三种药
<55
55-64
65-74
>75
患者年龄（岁）
Yang. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18;46(8):1490-5.
患者按出血风险分为极低危组（积分≤20）、低危组（积分21-30）、中危组（积分31-40）、高危组 （积分41-50）、极高危组（积分≥50）。相对应的出血事件发生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、 11.9%、19.5%。
Subherwal S,et al. Circulation. 2009;119:1873-82
手术因素
右心导管插入(术)
经皮冠脉介入
2.48
1.63
<0.0001
<0.0001
Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23
CRUSADE 大出血风险评分
5 0 4 5 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 5 0
住 院 患 者 大 出 血 风 险 （ ）
磺达肝癸钠 vs 依诺肝素
磺达肝癸钠可明显减少9天出血发生率
7.5 依诺肝素 (n=10,021)
磺达肝癸钠 (n=10,057)
出血发生率（ % ）
P<.0001
5
2.5
0 总的出血 大出血 较小的出血 需要输血
OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76 Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26
输血
0.08
8.00%
累积死亡率 (%)
0.06
0.04
未输血
3.08%
0.02 0 5 10 15 20 25 30 天
*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit
%
0
1 0
2 0
3 4 5 6 7 0 0 0 0 CRUSADE0出血分数
8 0
9 0
100
CRUSADE 大出血风险评分
预测因子 基线红细胞压积，% <31 31-33.9 34-36.9 37-39.9 ≥40 Clcr，mL/min ≤15 >15-30 >30-60 >60-90 >90-120 >120 心率，bpm ≤70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 ≥121 0 1 3 6 8 10 11 39 35 28 17 7 0 9 7 3 2 0 分数 预测因子 性别 男 女 现有CHF症状 没有 有 有血管疾病 没有 有 糖尿病 没有 有 收缩压，mmHg ≤90 91-100 101-120 10 8 5 0 6 注： CHF：充血性心衰； 0 6 0 7 0 8 分数 患者出血风险 极低危 低危 CRUSADE评分 ≤20 21-30
ACS抗凝治疗患者
院内死亡和出血与肌酐清除率相关
0.15
院内事件发生率
肌酐清除率小于60mL/min出 血风险明显增高 －ESC指南
0.10
0.05
0.00 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330
肌酐清除率(ML/min) 普通肝素治疗 院内死亡 出血
European Heart Journal 2007（28）,1598-1660