丹参素异丙酯_冰片酯的合成及手性拆分研究

２６．０，９．０ Ｈｚ，１ Ｈｚ，
ｇ，１２０℃加热２
ｈ，
冷却至室温，抽滤，滤液加入冰水中，用稀盐酸酸 化，产生黄色沉淀，抽滤，用冰水洗涤，得化合物 ３，４．二苄氧基苯甲醛１２２．１ ｇ，产率为９６％。 １．２．２氯乙酸异丙酯（３ａ）的合成¨副
１０００ ｍＬ
Ｈ），４．７２（ｄｄ，．，＝
Ｈｚ，ｌＨ），４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７８—２．６６
（ｍ，２Ｈ），２．２７—２．１４（ｍ，１ Ｈ），１．８５—１．７７ （ｍ，ｌＨ），１．７０一１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２５—１．１２ （ｍ，２Ｈ），０．８６—０．６９（ｍ，１０Ｈ）。
１．３ １．３．１
圆底烧瓶中加入二氯甲烷４００ ｍＬ、异丙醇３０．０ ｇ、三乙胺５０．５ ｇ，０℃下加入氯乙酰氯５６．４ ｇ，室 温搅拌反应２ ｈ，反应液中加入２００ ｍＬ水，用饱和 碳酸氢钠溶液２００ ｍＬ洗涤，二氯甲烷萃取（１５０ ｍＬ×３），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓 缩得浅褐色油状物６５．８ ｇ，产率为９７％。 采用类似方法合成，氯乙酸冰片酯（３ｂ）
ｇ，
ＴＯＦ质谱；Ｖａｒｉａｎ
Ｇｅｍｉｎｉ
２０００（Ｖｎｍｒｓ ６００ＭＨｚ）型
二甲基甲酰胺６００ ｍＬ，缓慢加入氯化苄１１６．０
万方数据
第３期
刘佩：丹参素异：Ｃ０，１６５．６ ｇ加入其中，室温下搅拌 反应２ｈ后，再加入Ｋ２Ｃ０３
５５．２
８．６９（ｓ，１ Ｈ），８．６２（ｓ，１ Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ）， ６．５８（ｄ，，＝８．Ｏ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，．，＝８．０ ｌＨ），５．４３（ｔ，，＝６．１
ｂｏｍｙｌ卢一（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）一ｄ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ
ａｓ ａ
ｐｌｏｙｉｎｇ ｐＩＤｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ３，４一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ
ｓｔａｎｉｎｇ ｍａｔｅ＾ａｌ，ｄａｒｚｅｎｓ ｒｉｎｇ—ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｌｌａｄｉｕｍ
１０６．９ １．２．３
ＳＦＣ手性分离纯化 混旋丹参素异丙酯的手性分离
ＳＦＣ分
离条件：手性柱为ｃＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ．Ｈ，５ ｃｍ×２５
ｃｍ；洗脱条件秽（乙醇）：口（水）＝４０：６０；流速为
１２５
ｍＩ／ｍｉｎ，检测波长为２６０ ｎｍ，温度为３５℃。
对１０ ｇ混旋丹参素异丙酯进行拆分（收率
ｇ，产率为９３％。
摘要：以原儿茶醛为初始原料，经苄基保护酚羟基，氯乙酸酯参与的Ｄａｒｚｅｎｓ环氧化，钯
碳／氢气催化还原，共４步反应，分别得到混旋丹参素异丙酯及丹参素冰片酯，总产率分别
达到５８％，５６％以上。这两种混旋丹参素酯分别经超临界流体色谱（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ
ｎｕｉｄ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＳＦｃ）法分离纯化，得到相应光学纯度的丹参素异丙酯及丹参素冰片酯（收 率均达９０％以上，ｅｅ值均达９９．５％以上）。该合成路线原料易得，步骤短，产率高，是一 种适合工业化生产混旋丹参素异丙酯及丹参素冰片酯的合成方法；利用ｓＦｃ分离纯化，
ｐｈｙ；ｃｈｉｍｌ ｓｅｐａｍｔｉｏｎ
一ｄ—ｈｙｄＩｕｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ；
ｓｕｐｅｒｃｒｉ“ｃａｌ ｎｕｉｄ ｃｈＩＤｍａｔｏｇｒａ—
丹参素异丙酯，化学名为（±）．３，４一二羟基苯 基－２一羟基丙酸异丙酯（缩写为ＩＤＨＰ），是本课题
组采用代谢组学技术对复方丹参方研究过程中发 现的一种体内代谢物…。其药理学研究表明，丹
卢－（３，４－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）－（Ｙ—ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ
ＬＩＵ
Ｐｅｉ，ＱＩＮ
Ｆａｎｇ－ｇａｎｇ，ＢＡＩ
Ｙａ—ｊｕｎ，ＷＡＮＧ
Ｘｉａｏ－ｘｉａｏ，ＺＨＥＮＧ Ｘｉａｏ—ｈｕｉ
ｈａＶｅ ｂｅｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ｅｍ—
（Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｆｙ，Ｘｉ’ａｎ ７１００６９，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＩｓｏｐＩＤｐｙｌ ａｎｄ
９３％），分别得到ｓ一丹参素异丙酯４．８ ｇ，光学纯 度为９９．６％和Ｒ一丹参素异丙酯４．５ ｇ，光学纯度
９９．５％（见图２）。 ｓ一丹参素异丙酯：１ＨＮＭＲ（ＤＭｓＯ．以，６００ ＭＨｚ）：蠲．７２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，ｔ，＝ ６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，‘，＝６Ｈｚ，
西北大学学报（自然科学版）
旌腮
２０１５年６月，第４５卷第３期，Ｊｕｎ．，２０１５，Ｖ０１．４５，Ｎｏ．３
』！坚里型垡塑！塾垫竺塾型旦ｉ！！翌ｉ堕（塑！坐！型兰！ｉ！翌！！堡堕ｉ！ｉ！翌２
－生命科学・
丹参素异丙酯／冰片酯的合成及手性拆分研究
刘
佩，秦方刚，白亚军，王笑笑，郑晓晖
（西北大学生命科学学院，陕西西安７１００６９）
分析纯。 １．２混旋丹参素异丙酯／冰片酯的合成
１．２．１ １ ０００
１．１主要仪器与试剂
Ａｇｉｌｅｎｔｌｌｏｏ型高效液相色谱仪（ＤＡＤ二极管
阵列检测器）；Ａｇｉｌｅｎｔｌ２００ ｓｅｒｉｅｓ型ＨＰＬｃ＿６５２０ Ｑ—
３，４一二苄氧基苯甲醛（２）的合成Ⅲ１ ｍＬ圆底烧瓶中加入原儿茶醛５５．２９，Ｎ，Ｎ．
ｔｗｏ
ｃａｒｂｏｎ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｍｇｅｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｙｉｅｌｄｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ Ｔｈｅ ｐＩＤｃｅｄｕｒｅ ｉｓ ｓｉｍｐｌｅ，ｅａｓｙ ｍｅｔｈｏｄ ｉｓ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌ ｈｉｇｈｅｒ
ｔｏ
ｔａｒｇｅｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
为原料，经苄基保护、Ｄａｒｚｅｎｓ环氧化、Ｌｅｗｉｓ酸开
理过程，提高了产率，ＩＤＨＰ的产率由已有的４９％
提高至５８％，ＤＢｚ的产率由已有的４８％提高至
环、ＮａＢＨ。还原、催化加氢脱保护得到混旋丹参 素异丙酯／冰片酯¨３】。该路线，步骤较长，总产率 低，不适合工业化生产。路线三，姜茹等以３，４一
二羟基苯甲醛为原料，经苄基保护，Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ
（ＳＦＣ）ｗｉｔｈ
Ｋｅｙ
ｙｉｅＩｄ（＞９０％）ａｎｄ
ｒｉｎｇ—ｏｘｉｄａｔｉｏｎ；
ｏｐｔｉｃａｌ
ｐｕｒｉｔｙ（ｅｅ＞９９％）．
ｈｙｄｍｇｅｎａｔｉｏｎ；
ｗｏｒｄｓ：ｄａｒＺｅｎｓ
ｃａｔａｌｙｔｉｃ
ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ卢－（３，４－ｄｉｈｙｄｍｘｙｐｈｅｎｙｌ）
一ｄ—
ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ；ｂｏｍｙｌ卢一（３，４一ｄｉｈｙｄＩ．０ｘｙｐｈｅｎｙｌ）
５６％。同时，改进了ｓＦｃ手性分离混旋ＩＤＨＰ及
ＤＢｚ的拆分条件，提高了拆分收率（ＩＤＨＰ的拆分
收率由已有的９０％提高至９３％，ＤＢｚ的拆分收率 由已有的８６％提高至９０％），降低了拆分成本，促 进了手性ＩＤＨＰ及ＤＢｚ的工业化生产。其合成路
线如图１所示。
缩合反应，酰化反应得到酰氯后再与相应的醇反
应得酯，通过Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ不对称双羟化反应构建手
采用类似方法合成３一（３，４一二苄氧基苯基） 环氧丙酸冰片酯（４ｂ），得灰白色固体５４．６ ｇ，产 率７ｌ％。
１．２．４丹参素异丙酯（１ａ）的合成¨钊 单颈圆底烧瓶中，加入３一（３，４一二苄氧基苯基）环
数）催化剂Ｐｄ／Ｃ
３．７６
１ ０００ ｍＬ
ｌ ｌ
氧丙酸异丙酯３７．６ ｇ，异丙醇４００ｍＬ，５％（质量分 ｇ，通入氢气，常温、常压下 反应１ ｈ后，过滤，减压浓缩，粗产品用乙醇重结
７０％。
６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，歹＝６Ｈｚ，３Ｈ）。 Ｒ－丹参素异丙酯：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－以，６００ ＭＨｚ）：酃．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，ｌＨ），６．６１（ｄ， 了＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．６ｌ（ｓ，ｌＨ），６。４５（ｄｄ，歹＝６Ｈｚ， ｌＨ），５．３９（ｄ，ｔ，＝６Ｈｚ，１ Ｈ），４．８３—４．９０（ｍ， Ｈ），４．０７—４．０９（ｍ，ｌＨ），２．７４（ｄｄ，．，＝１２Ｈｚ， Ｈ），２．６７（ｄｄ，ｌ，＝１２Ｈｚ，ｌ Ｈ），１．１７（ｄ，＇，＝６ ＳＦＣ分
收稿日期：２０１２Ｊ０９＿０ｌ 基金项目：国家重大仪器设备开发专项（２０１３ＹＱｌ７０５２５）；子任务：超临界流体色谱在中药组方及其代谢物中的应用 研究实施方案（２０１３ＹＱｌ７０５２５０９）；陕西省重点科技创新团队 作者简介：刘佩，女，山西省运城人，从事中药学研究。 通讯作者：郑晓晖，男，教授，从事中药复方成分分析、代谢和应答，创新药物研发等研究。
学纯度（ｅｅ ９９．２％以上）的化合物¨５｜。该路线合 成成本较低，易操作，适合工业化生产，但拆分产
丹参素冰片酯，化学名为（±）－３，４－二羟基苯
基－２一羟基丙酸冰片酯（缩写为ＤＢｚ），是根据药物
药效团拼合原理及中药方剂理论中“君一使对 药”的配伍原则，将“君药”丹参的有效成分丹参
素和“使药”冰片以酯键的形式结合设计而成的。
ａｒｅ
ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ５６％．
ｗｏｒｋ ｕｐ ａｎｄ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｆｂｒ ｌａｒｇｅ—ｓｃａｌｅ ｉｎｄｕｓｔｄａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．
ｉｓｏｍｅｒｓ
Ｆｕｒｔｈｅｎ．Ｉｌｏｒｅ，ａ
ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ
ｏｆ ＩＤＨＰ ａｎｄ ＤＢＺ ｂｙ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｎｕｉｄ ｃｈｍｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
及张群正¨引合成ＩＤＨＰ的基础上，采用不同于上
述４种合成方法。以原儿茶醛为初始原料，经过 苄基保护酚羟基，氯乙酸酯参与的Ｄａｒｚｅｎｓ环氧 化，催化加氢／脱保护，共４步反应分别得到混旋
ＩＤＨＰ及ＤＢｚ。建立了新的合成路线，简化了后处
经水解后用锌汞齐还原得到丹参素，再与相应的 醇反应得到混旋丹参素异丙酯／冰片酯¨卜１２ Ｊ。该 路线，使用锌汞齐作为还原剂，产率低，毒性大，不 适合工业化生产。路线二，以３，４－二羟基苯甲醛
Ｈ），５．４０（ｄ，Ｉ，＝６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１—４．８８（ｍ， Ｈ），４．０６—４．１０（ｍ，ｌＨ），２．７４（ｄｄ，．，＝１２Ｈｚ， Ｈ），２．６６（ｄｄ，．，＝１２Ｈｚ，１ Ｈ），１．１７（ｄ，．，＝
至中性，用二氯甲烷萃取（２００ ｍＬ×４），合并有机
相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用异丙 醇／石油醚重结晶得灰白色固体４３．９ ｇ，产率为
简单易行，产物光学纯度高，可进行工业化生产。
关键词：ＤａｒＺｅｎｓ环氧化；催化加氢；丹参素异丙酯；丹参素冰片酯；超临界流体色谱；
手性拆分 中图分类号：Ｒ９３２ 文献标识码：Ａ
ＤｏＩ：１０．１６１５２／ｉ．ｅｎｋｉ．ｘｄｘｂ２ｒ．２０１５Ｄ３＿０１３
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｎｄ ｂｏｒｎｙｌ
杀≤扩
————————’
Ｋ２ｃ０３／ＤＭＦ
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Ｂｎ一， Ｂｎ、 ４ａ：Ｒ＝Ｒ１ ４ｂ：Ｒ＝Ｒ２
ｉｓｏｐｒｏｐ锄ｏｌ
｝ＩＯ １ａ：Ｒ二Ｒ１ １ｂ：Ｒ＝Ｒ２
图１
Ｆｉｇ．１
ＩＤＨＰ，ＤＢｚ的合成路线图
ｏｆ ＩＤＨＰ，ＤＢＺ
７Ｉｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
１
实验部分
核磁共振仪（ＤＭｓＯ．以为溶剂，ＴＭｓ为内标）；拆 分设备：ＮＯＶＡＳＥＰ．ＳＦＣ ３０５０；其他试剂均为市售
ｌ ｌ １
３一（３，４．二苄氧基苯基）环氧丙酸异丙酯
（４ａ）的合成¨引５００ｍＬ单颈烧瓶中，加入甲醇钠 １２．２９、甲醇１５０ｍＬ，再称取３，４一二苄氧基苯甲醛
４７．７
ｇ、氯乙酸异丙酯２４．５ ｇ，溶于１００ ｍＬ二氧
六环中，３０ ｍｉｍ内滴入反应体系中，室温搅拌过 夜，将反应液加入１００ ｍＬ的冰水中，醋酸调ｐＨ
万方数据
西北大学学报（自然科学版）
第４５卷
参素异丙酯具有抗心肌纤维化Ｂ１、抗脑缺血旧１、 抗氧化¨］、抗外源性自由基所致心律失常”‘、扩
张血管∞ｏ等作用。
性中心，最后经选择性催化加氢，同时脱保护得到 光学纯度较高的Ｒ—ＩＤＨＰ，Ｓ—ＩＤＨＰ及Ｒ—ＤＢｚ，ｓ－
ＤＢｚ［１１’１４］。该路线催化剂成本较高，产率低，不适 合工业化生产。路线四，在路线一的基础上，改用 雷尼镍催化加氢还原酮酸酯类衍生物得到混旋 ＩＤＨＰ／ＤＢｚ，并用ｓＦｃ成功分离得到相应较高光
丹参素冰片酯具有抗动脉粥样硬化＂镅１、抗心脑 缺血［９］、降低血压、改善心脏舒张功能¨叫等作用。 以上两种化合物，郑晓晖课题组已进行了较
为深入的合成研究。路线一，以３，４一二羟基苯甲 醛为原料，与乙酰甘氨酸反应生成嗯唑酮衍生物，
率（ＩＤＨＰ收率为９０％，ＤＢｚ收率为８６％）有待进 一步提高。 经文献查询，本文在Ｎａｇｏｙａ¨叫合成丹参素以