第6章药物的排泄

• Clr的单位
– 毫升
第二节 药物的胆汁排泄
• 主要内容
– 药物胆汁排泄的过程与特性 – 肠肝循环
药物胆汁排泄的过程与特性
• 药物胆汁排泄的过程
• 药物向胆汁转运机制
– 被动扩散 – 主动转运
药物胆汁排泄的过程
• 胆汁是由肝细胞不断生成的，生成后由肝管流出， 经胆总管流至十二指肠，或由肝管转运入胆囊管 而贮存于胆囊，当消化时再由胆囊排出至十二指 肠上部。 • 成年人一昼夜分泌的胆汁约800一1000ml。
药物从乳汁排泄
• 大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测 出药物浓度。
– 一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排出量 不足以引起婴儿的治疗效应。 – 有些药物从乳汁排出较大
• 如红霉素、卡马西平等
药物从乳汁转运的影响因素
• 乳汁与血液中药物浓度的差 • 药物的脂溶性
– 脂溶性强排出量大
• pH值
– 一般弱酸性药物浓度低于血浆浓度 – 弱碱性药物不小于血浆浓度
肾清除率
• 肾清除率
– 在一定的时间内肾能够将药物清除的能力。 – 它是指单位时间内从肾排出的某一药物的总量 对当时的血浆中这一药物浓度的比值。 – Clr=U· V/P
分式的含义
• Clr=U· V/P
• • • • • Clr--肾清除率 U--药物在每毫升尿中含量 V--每分钟的尿量 U· V--每分钟从尿中排出该药物的量 P--药物在每毫升血浆中的含量
– 尿量增加时，药物在尿液中浓度下降，减少重 吸收，尿量减少时，药物浓度增大而重吸收量 也增多。
促进药物排泄的方式
• 增加尿量
– 药物
• 尿素或甘露醇增加利尿作用
– 饮水量
• 改变尿液pH
– 碳酸氢钠
肾小管的主动分泌
• 肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转 运过程。
– 许多有机弱酸性和弱碱性药物都可通过这种机制转运 到尿中 。
– 未与蛋白结合物
• 每天的滤过量大约可达180L
– 滤过面积大
• 肾单位总数约有200万个，总面积在1.6m2以上
– 加压过滤
• 入球小动脉的口径大于出球小动脉
肾小球滤过率
• 肾小球滤过率(GFR)
– 肾小球滤过作用的大小 – GFR=Uin*V/Pin
• Uin*V 尿中药物浓度*尿体积 • Pin为血浆中浓度
– 水、溶解于血浆中的机体的必需成分和药物等，反复 进行滤过和重吸收 。
• 重吸收方式
– 主动重吸收 – 被动重吸收
重吸收是机体的特点
• 人体血液中液体部分的血浆只有4-5L
– 每天流过肾的血液约1700—1800L，由肾小球滤过的约170— 180L(120—130ml／min)
• 人体每日尿量约1．5L左右，滤过的水的绝大部分(约99％) 被重吸收。 • 重吸收分为主动吸收和被动吸收
– 可迅速解离
阴离子转运系统
• 阴离子转运系统分泌排泄机制为许多有机弱酸所 共同的 。 • 膜上有转运阴离子的载体发挥了作用 。 • 许多种阴离子都可与之结合而转运 。
阳离子转运系统
• 近曲小管处主动分泌
– 如有机胺类化合物
• 须供应机体能量、能逆浓度递度转运、能 出现竞争性转运抑制、转运量的饱和现象
药物中唾液排除
• 唾液组成
– 腮腺、舌下腺、腭下腺的分泌液 – 口腔粘膜粘液
• 每日的分泌量为1—1．5L，平均pH约为6．5，比 血浆pH值低。 • 机制
– 多数以被动扩散方式通过生物膜。 – 也有一些药物是以主动转运方式。
药物中唾液排除的应用
• 可以利用唾液／血浆药物浓度相对稳定的规律，以药物唾 液浓度作为血药浓度的指标，研究药物的药物动力学。
• 含义
– 指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间 重新被吸收返回肝门静脉，然后经肝脏重新进入全身 循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。 – 例子P166 已烯雌酚 等
• 特点
– 有肠肝循环的药物在体内能停留较长时间
第三节 药物的其他排泄途径
• • • • 药物从乳汁排泄 药物中唾液排除 药物从肺部排除 药物从汗腺排泄
– 由肾单位构成
• 肾小球 • 肾小管
– 近曲小管 – 髓袢 – 远曲小管
100万-150个肾单位
药物的排泄
• 滤过
– 肾小球
• 主动分泌
– 肾小管
• 重吸收
– 肾小管
滤过作用
• 肾小球的生理特点
– 通透性高
• 肾小球毛细血管内皮极薄，有直径6—10nm小孔 • 小分子物质能滤过---属被动扩散
药物从胆汁中消除的形式
• 原型
– 有极性基团的药物
• 结合型
– 分子量小的药物结合后极性、分子量增加
• 葡萄糖醛酸结合物 • 谷胱甘肽结合物
被动扩散途径
• 途径一
– 药物通过细胞膜小孔进行扩散。
• 肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔， 药物透过这种微孔的速度受分子量大小影响。 • 小分子药物通过这种方式转运
– 测定物质－－菊粉
• 分子量约5000的水溶性果糖聚合物，不代谢也不贮 积在肾，不与蛋白质结合，无毒，该化合物不影响 过滤速率，且易测定。
肾小球滤过率
• 可以判断有无分泌及吸收
– =GFR 菊粉 125ml/min – >GFR 有分泌 – <GFR 有重吸收
肾小管重吸收
• 重吸收是机体的特点
– 水杨酸盐、苯妥英钠、奎尼丁、对乙酰氨基酚、甲苯磺丁脲、茶 碱、地西泮、苯巴比妥等药物唾液浓度与血浓度有很好的相关性。
• 分子型药物容易重吸收 • 酸化作用 ---氯化铵
– 可增加pKa在中性范围的弱酸的重吸收 – 促进pKa在相同范围的弱碱的排泄。
• 酸性尿对水杨酸的排泄不利，而碱性尿能促进水 杨酸的排泄 • P146 图6-5 图6-6
尿量
• 大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转 运，符合一级速度过程，其重吸收的速率 依赖于肾小管内液的药物浓度。
• 5000以上，几乎不从胆汁排泄 。
主动转运
• 又称主动分泌
– 药物胆汁转运的主要途径 – 胆汁中浓度高于显著高于血液浓度 – 有机酸、有机碱、中性化合物、胆酸及其盐、重金属
• 特点
– – – – 存在饱和现象 能逆浓度梯度转运 与相同转运系统的药物共存时将出现竞争性抑制 受代谢抑制剂的抑制。
肠肝循环
主动重吸收
• 身体必需物质，虽然被肾小球大量滤过， 在近曲小管处由主动转运几乎被全部重吸 收。
– 如葡萄糖等
被动重吸收
• 一般来说，药物都是异物，在肾小管中主 要是由被动重吸收返回体内 。
影响被动重吸收 的因素
• 药物的脂溶性 • 尿的pH及药物pKa • 尿量
药物的脂溶性
• 滤液被浓缩有利于被动转运的药物的重吸收。 • 通常脂溶性的非解离型药物重吸收大。
第六章 药物的排泄
主要内容
• 药物的肾脏排泄 • 药物的胆汁排泄 • 药物的其他排泄途径
药物的肾脏排泄
• 肾小球的滤过作用 • 肾小管重吸收 • 肾小管的主动分泌 • 肾清除率
肾小球的滤过作用
• 滤过作用 • 肾小球滤过率
肾的结构
• 肾
– 功能
• 排泄体内代谢物和外来物质 • 保持水分和电解质平衡
• 途径二
– 药物在膜的脂质部分扩散
• 油/水分配系数大和脂溶性高的药物通过此方式转运
被动扩散的影响因素
• 药物极性是重要的影响因素
– 有极性强的基团存在排泄量就较多 。
• 分子量
– 胆汁排泄时，它们的分子量应该在325±50以上 – 分子量在500左右的药物有较大的胆汁排泄率 – 分子量过大时，胆汁排泄也很难
• 肾小管分泌的特点 • 包括：
– 阴离子转运系统分泌－有机酸 – 阳离子转运系统分泌 －有机碱
肾小管分泌的特点
• 需要能量
– 可受ATP酶抑制剂的抑制，无能量供应，分泌受阻
• 可以从低浓度向高浓度反向转运
– 有的药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几 乎全部从血浆中清除 。
• 有竞争性抑制 • 肾小管的最大分泌量－饱和现象 • 药物的血浆蛋白结合不影响分泌速度
– 硫喷妥 全部通过肾小球重吸收返回
• 多数药物经过体内代谢后，变成极性大的水溶性 代谢物，使肾小管的重吸收减少，有利于机体将 这种异物清除。
尿pH值
• 尿的酸度
– 通常pH为4．5—8．0
尿---氯化铵 • 碱化尿----碳酸氢钠
– 食物
尿pH值 的影响
• 分子量
– 分子量越小越容易转运
药物从乳汁排泄对婴儿的影响
• 婴儿的肝、肾功能未发育完全，对药物的代谢与 排泄能力低，有可能造成一些药物在婴儿体内累 积，使婴儿体内的血药浓度达到具有临床意义的 水平。 • 乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物
– 如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嚓、甲硝唑、 四环素、萘啶酸等。