抗真菌药物分类和指南推荐

4
系统性抗真菌药：中国
泊沙康唑 伊曲康唑
多烯类
脂质体两性霉素B
两性霉素B
氟康唑
唑类
伏立康唑
米卡芬净
棘白菌素
卡泊芬净
5
尺
随
有
才
所
器
短
使
，
，
寸
相
有
得
所
益
长
彰
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
Outline
作用机制
流调和药物敏感性 PKPD 安全性 指南回顾
8
抗真菌药物的作用机制
代谢
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 肝：CYP3A4
肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4
T1/2(h) 排泄途径
15-35
22-31
35-64
6-24（变化的）
<1%原形从尿中排出 66% 原 形 从 粪 便 中 排 出
80% 原 形 从 尿 中排出
肝 <1% 原 形 从 尿 中排出
肝 <2% 原 形 从 尿 中 排 出
抗真菌药物的分类介绍和指南解读
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
• 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌，对真菌感染的病
原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的
致病真菌。
100.00% 全球,亚念洲珠, 菌念,珠菌,
80.00%
86.60%90%
60.00%
40.00% 20.00%
尿 <1% 粪≈30%
给予负荷剂量的第一天 (两次日剂量后)
念珠菌属
81.7
42.6
31.6 32.7 96.3 57.2 89.2
91.2
75
隐球菌属
4.0
2.1
0.0
48.7
0.0
6.4
1.6
1.0
4.5
其它酵母菌*
1.2
3.3ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2.7
3.4
0.0
1.0
1.2
0.8
1.4
曲霉菌属 接合菌
8.3
33.8
50.7
4.9
1.9 26.0 4.9
3.4
12.3
1.1
念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌
2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%)
普通病房
血液恶性 造血干细
肿瘤
胞移植
HIV
新生儿监 护病房
实体器 官移植
实体肿瘤
外科 (非移植)
合计
(n =3,640) (n =1,010) (n =377) (n =263) (n =54) (n=886) (n =863) (n =1,906) (n =6031)
葡萄牙 1%
菌株分布 其他念珠菌
5%
隐球菌 8%
克柔 2%
光滑 11%
白念 35%
热带 15%
近平滑 21%
菌株分布 其他酵母菌
2%
菌株分 季也蒙 布 2%
希木龙 4%
光滑 13%
热带 17%
菌株分 布 菌膜 1%
菌株分布 其他 2%
白念 40%
近平滑 21%
13
J Antimicrob Chemother. 2014 ;69(1):162-7
PKPD
安全性 指南推荐
19
三唑类药物的药代动力学
参数
泊沙康唑
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
生物利用度 受食物影响
>90%
50-75%
>95%
蛋白结合率 >98%
11%
99%
58%
Vd/F(L/kg) 7-25
0.7-0.8
11
4.6
Tmax(h)
3-6
CL(L/h/kg) 0.25-0.5
2-4 0.014
• 泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。
21
1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-707
2. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107
常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性
曲霉体外药敏：国内数据
烟曲霉
黄曲霉
黑曲霉
土曲霉 构巢曲霉
国内8家医院检验科历时3年，收集107株曲霉，由协和医院统一采用Etest方法 进行药敏检测
18 Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709
Outline
作用机制 流调和药物敏感性
J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952
中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性
Chifnet
• CHIF-Net（2009-2010）：
• CHIF-Net（2009-2012）：
氟康伏唑立,康 伏立康氟康伏唑立,康氟康伏唑立,康
白氟念唑康, 白唑 唑伏,立光康热唑带唑, 热近平唑滑, 近,
4-5 0.2-0.4
1-2 0.2-0.5
代谢
肝：葡萄糖苷醛酸化 肝：11%代谢 肝：CYP3A4
肝 ： CYP2C19 ， 2C9，3A4
T1/2(h) 排泄途径
15-35
22-31
35-64
6-24（变化的）
<1%原形从尿中排出 66% 原 形 从 粪 便 中 排 出
80% 原 形 从 尿 中排出
光滑,
10%
0.00%
0%
光滑,
10%
0%
白念
光滑
热带
近平滑
0%
14
光滑
热带
近平滑
JAC. 2015 ;70(3):802-10
结论
• 中国侵袭性念珠菌病，特别是念珠菌血症，非白念已经超 过白念，其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白 念。
• 从整体药敏数据看， 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降， 不再适合用作念珠菌感染经验性用药。
﹥99
99.8
是否 CYP3A底物 否
代谢
清除/排泄* 达稳态水平时间
肝代谢，通过水解和 N-乙酰化代谢 发生自发的非肝脏化 学退变
尿 41% 粪 34%
给予负荷剂量的第一 天
*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄
否 非肝脏化学退变
CYP3A底物，属于弱抑 制剂， 不是主要的代谢 途径
肝脏代谢，通过芳香基 硫酸酯酶及邻苯二酚-o甲基转移酶的作用
三唑类药物的药代动力学
参数
泊沙康唑
氟康唑
伊曲康唑
伏立康唑
生物利用度 受食物影响
>90%
50-75%
>95%
蛋白结合率 >98%
11%
99%
58%
Vd/F(L/kg) 7-25
0.7-0.8
11
4.6
Tmax(h)
3-6
CL(L/h/kg) 0.25-0.5
2-4 0.014
4-5 0.2-0.4
1-2 0.2-0.5
0.00%
念珠菌
全球,亚曲洲霉, 菌曲,霉菌全, 球,亚隐洲球, 菌隐,球菌全,球,亚其洲他, 丝其状他丝全状球亚,洲其, 他其酵他母酵母
6.34%6%
3%1.40% 真菌真,菌2%, 1.10% 菌,菌1.,210.%10%
曲霉菌
隐球菌 全球 亚洲
其他丝状真菌 其他酵母菌
2
2.
Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6
泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度
血浆 肺泡细胞
泊沙康唑1 2.08 µg/ml 87.7 µg/ml
伏立康唑2 2.2 µg/ml 14.4 µg/ml
1泊沙康唑: 400mg (bid) 15剂超过8天 2伏立康唑: 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂 4mg/kg
hematological
50.00% Lin,et al(欧美日
PATH（北美
malignancy, SAIF
40.00% 30.00% 20.00%
1995-2001)), 42.60H%SCT, Lin,et al(欧 美日1995SOT, L2in0,0e1t)a),l(2欧5.80% 美日1995-
200S44O82-.2T03,000P0美H4%A8-ST2）2CH00T（0,0, 8P4北）A-2T0美,H0（8）北, 29.202%7.90%
（法国20052007）, 34H.S6C0T%, SAIF（法
国2005-2007）,
SOT, SAIF（21法.40国%
2001)), 13.00%
滑滑, 滑, 滑, ,88.4带0%带, 带, 带, , 98平%平滑平平滑, 滑滑, ,,
90%
889.190.12%0010%0%0%90.150010%0%100%0%99.1200110%00%00%%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
氟康唑,
20%
30%
氟康唑,
20%
12
非白念珠菌比例升高（中国）
• CHIF-Net： 2009年-2010年，中国12家医院微生物实 验室（ICU标本占34.3%），全身各部位 标本814株酵母菌（血液标本42.9%）
• China-scan： 2009.11.1- 2011.4.30 ，全国63家医院，67 个ICU， 侵袭性念珠菌感染 306 例，95% 患者以念珠菌血症为唯一诊断依据
卡泊芬净 – 抑制葡聚糖合成酶 合成，影响细胞壁合成
-(1,6)-葡聚糖 -(1,3)-葡聚糖
细胞壁
甘露糖蛋白
GS 细胞膜
麦角固醇
细胞核
多烯类 – 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉 素B脂质体
唑类 –羊毛甾醇去甲基酶，阻止羊毛甾醇转化 为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等
9
抗真菌药物分类：杀菌剂or抑菌剂
抗真菌药物
AmB 唑类 伏立康唑 棘白菌素
念珠菌
抑菌剂 杀菌剂
抗真菌效果
杀菌剂 抑菌剂
曲霉
杀菌剂？ 抑菌剂
对于曲霉，有些研究显示伏立康唑有杀菌效果，有些研究则显示是抑菌效果。
10
Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935..
体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用
3
Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 1–53
系统性抗真菌药物研发时间表
两性霉素B
氟胞嘧啶 酮康唑
氟康唑 卡泊芬净
伊曲康唑 伏立康唑
1950
1960
1970
1980
1990 2000
脂质体两性霉素B
米卡芬净 阿尼芬净 泊沙康唑
•A
•B
•C
•电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC ；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。比例尺为1 mm
11
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999；33:75–80
Outline
作用机制
流调和药物敏感性
PKPD 安全性 指南回顾
5.2
6.4
1.1
1.9
1.7
0.0
0.6
1.4
其它霉菌*
1.6
7.6
6.4
1.5
0.0
4.7
1.3
1.5
2.7
地方性真菌
1.9
1.2
0.5
1.6
0.0
2.6
0.8
0.7
1.6
*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇 孢霉
肝 <1% 原 形 从 尿 中排出
肝 <2% 原 形 从 尿 中 排 出
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
20 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
100%
99%念,
滑, 94%带, 98.6平0%滑,
90%
99.30% 82.20% 94.30% 100%
80%
氟康伏唑卡立米泊康两卡芬性芬氟霉伏伏康立卡立唑康米泊康,唑两卡芬性芬氟霉卡伏康卡泊立唑米两泊芬康, 卡性芬净芬霉 100% 米卡唑芬净, 净光净,素光, B光, 光两热唑性带净,霉,热净,素素热, BB热, 近热平唑滑净, 素近净, 近B, ,近近
2005-2007）,
10.00%
1.6%
5.5%
8.70% 4.3%
0.00%
Lin,et al(欧美日1995-2001)) PATH（北美2004-2008） SAIF（法国2005-2007）
hematological malignancy
SOT
HSCT
Solid tumor
Clinical Infectious Diseases 2001; 32:358–66 Journal of Infection, 2012,65,453-464 Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1882–1889
• 从药敏数据看，棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常 好，在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床 的一线用药。
16
曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危 因素患者 依据EORTC诊断标准
60.00% hematological
hematological
malignancy,
malignancy,
T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率
22 1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.
棘白菌素PKPD特点
卡泊芬净
阿尼芬净
米卡芬净
蛋白结合率(%) 97