微炎症状态患者

▪ 急性反应时相蛋白
❖ C - 反应蛋白(CRP) ❖ 血清淀粉样蛋白A(serum amyloid a protein, SAA) ❖ 纤维蛋白原
▪ 细胞因子的活化
❖ 白细胞介素- 1 ( IL - 1) ❖ 白细胞介素- 6 ( IL - 1) ❖ 肿瘤坏死因子- α( TNF - α)
微炎症状态的观察指标
低
血液滤过
对流
中到高
低
低
血液透析滤过 弥散对流
高
低
稍高
血液灌流
吸附
不一
高
高
透析＋灌流 弥散吸附
高
高
高
生物人工肾 弥散对流代谢 高
待研究
高
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
HP+H D
烟台市莱阳 中心医院
治疗前 治疗后
HD
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
HP+H D
烟台市莱阳 中心医院
治疗前 治疗后
HD
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
南方医科大学 附属南方医院
HD HP+H D
治疗前
HD治疗后
HP+HD治 疗后
组合型人工肾的治疗方案
治疗原则：预防为主 治疗为辅 中大分子毒素、蛋白结合毒素的致病作用是一个长期 蓄积的结果，引起的并发症普遍在3～5年左右发生， 故对尿毒症相关的中大分子毒素、蛋白结合毒素宜早期 进行干预以延缓并发症的发生、改善预后。
在细胞分化发育、免疫调节、炎症反应、造血功能 中发挥重要作用。
与营养不良相关的尿毒症毒素
▪ IL-1、IL-6、 TNF-α 肾功能减低时毒素储留及氧化应激、液体超负荷、透
析生物不相容等因素致使机体的免疫应答发生改变，刺 激细胞合成与释放炎性细胞因子，呈现出促炎症状态； 此外由于肾小球滤过率降低而清除减少导致全身微炎症 状态。炎症因子可以抑制白蛋白的合成，抑制肌肉蛋白 质的合成，增加骨骼肌的分解代谢。还可以通过抑制食 欲和改变进食行为，促进营养不良的发生。
组合型人工肾
▪ 血液灌流(hemoperfution，HP)，又名血液吸附。是 血液藉助体外循环，引入装有固定吸附剂的容器中，以 吸附清除外源性和内源性的毒物，达到血液净化的一种 治疗方法。
▪ 2004年加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在“世界血液灌 流的现状和新技术”学术报告中提出了： 组合型人工肾(HD+HP)
维持性血液透析患者微炎症状态概况
微炎症状态与微生物感染引起的全身急性炎症是 不同的疾病，微炎症状态是多种因素作用的结果，炎症 反应轻微而持久，抗生素治疗效果差。
微炎症状态≠微生物感染
微炎症状态发生的原因
慢性肾功能衰竭 血液透析相关因素
其他因素
微炎症状态
微炎症状态发生原因之慢性肾衰竭
▪ 各种原发及继发肾脏疾病均存在机体免疫功能异常，始 终都伴随着炎性因子的异常表达。
胞损伤现象 5. 清除该物质时可减轻或缓解尿毒症症状
尿毒症毒素
小分子水溶性溶质
中分子物质
尿毒症毒素
蛋白质类
与蛋白质结合的小分子化合物
与微炎症状态相关的尿毒症毒素
Hcy AGEs CRP
微炎症状态
IL-1 IL-6 TNF-α
与营养不良相关的尿毒症毒素
▪ 同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 是一种含巯基的非必需氨基酸，是由甲硫氨酸脱氨基
透析年数较长,出现并发症(如营养不良、皮肤瘙 痒、周围神经病变等)的患者。
组合型人工肾的治疗方案
▪ （预防）维持治疗方案
每两到四个星期治疗一次 。
▪ 适应症
• 透析年数比较短,未出现并发症或并发症比较轻微。 • 预防中大分子毒素、蛋白结合类毒素蓄积的治疗。 • 经冲击治疗、常规治疗后病情已稳定的维持性治疗。
态和长期并发症中，透析液微生物质量是否是一个原因的 结论，也不知道透析液纯度和患者临床结果之间是否有量 效关系。
微炎症状态的对策
▪ 药物治疗 抗炎症治疗药物包括抗细胞因子（如抗体IL-1受体拮
抗剂、TNF受体等）、他汀类、RAS系统阻断剂等，正 处于积极地实验探索阶段，有待进一步观察，目前尚未 被推荐于临床应用。
组合型人工肾
血液透析联合血液
灌流，优势互补，全面
清除终末期肾病的代谢
产物、毒物、致病因子
健 帆
以及调节水、电解质平
灌 流
器
衡，从而达到内环境的
平衡。
不同血液净化方式对蛋白结合毒素的清除作用
清除物/方式 清除方式 小分子毒素 蛋白结合毒素 中大分子毒素
低流量透析
弥散
高
无
低至无
高流量透析
弥散
中到高
低
微炎症状态对预后的影响
▪ 微炎症状态与尿毒症相关性贫血：炎症因子可抑制骨髓 红细胞生成，减少内源性促红细胞生成素形成，导致对 外源性红细胞生成素的抵抗，诱发肠道出血,并可导致 铁代谢紊乱(肠道铁吸收减少、铁蛋白生成增加、转铁
蛋白生成减少)。
微炎症状态对预后的影响
▪ 微炎症状态与胰岛素抵抗：微炎症状态可能通过某种途
▪ 体内代谢紊乱，而随着肾脏清除率的不断下降，导致代 谢所产生的毒素及细胞因子排泄障碍，各种毒素水平逐 步升高，均可以促进炎症的发生发展。
微炎症状态发生原因之血液透析相关因素
▪ 透析膜的生物不相容性：透析膜的生物不相容性指血液与透析 膜接触后引起补体、白细胞、单核细胞的变化，以及细胞因子、 血管活性物质的释放，凝血功能、β2微球蛋白以及其他方面的 改变，导致出现相应的临床症状。
亚单位由187个氨基酸
组成，电镜下呈环状
对称的五面体。
与营养不良相关的尿毒症毒素
▪ IL-1、IL-6、 TNF-α 均是由免疫细胞和相关细胞产生的高活性、多功
能小分子蛋白质，IL - 1 分子量17. 5kDa，IL - 6 分子量 26kDa ，TNF-α 分子量为17kDa，单体多与相对分子量 为27～33kDa的可溶性受体结合，具有活性的TNF以三 聚体形式存在。
我国终末期肾病维持性血液透析治疗人数
118102
30700
33860
37534
41350
45650
51120
65074
2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年
维持性血液透析常见并发症
透析相关淀粉 样变
营养不良
心血管并发症
微炎症状态
神经和精神系 统障碍
尿毒症毒素与血液透析并发症
Piorry Heritier
1840年
尿毒症概念
200余 种毒素
尿毒症症状
细胞与组织器官结 构损伤与功能失常
机体代谢紊乱
尿毒症毒素的特征
1. 尿毒症患者浓度水平明显高于正常人 2. 有明确的理化性质与分子结构 3. 与特异的尿毒症症状明确相关 4. 可在动物模型再现尿毒症症状或组织细
径导致胰岛素受体或受体后缺陷而加重胰岛素抵抗。
微炎症状态对预后的影响
▪ 微炎症状态与肾病进展：微炎症反应时，引起炎症性损 伤，最终导致细胞外基质在肾脏沉积，肾脏纤维化形成， 肾脏结构和功能受损，肾小管周围毛细血管堵塞、有效 肾单位大量减少、肾小球滤过率进一步降低，肾功能进 行性恶化。
微炎症状态的观察指标
。
组合型人工肾的治疗方案
组合型人工肾已经成为清除尿毒症毒素的首选。应 用HA130型树脂吸附血液灌流器能够更加有效清除 尿毒症毒素，减少患者的近期和远期并发症，改善生存 质量、提高长期存活率是治疗终末期肾病(ESRD)的必 由之路。
。
与营养不良相关的尿毒症毒素
▪ C-反应蛋白(c-reacting protein, CRP)
是经典的急性时相蛋白。由肝脏合成、分泌，其浓
度在急性炎症的早期可急剧升高，慢性炎症时也明显升高,
是判断炎症反应的敏感指标，同时CRP也是炎症反应作用
于机体的重要环节。
CRP是由5个结构
相同的未糖基化多肽亚
单位连接而成，其
后形成的，本身是小分子物质，但在人体与蛋白质结合。 Hcy可以促进炎症的发生发展，是心血管疾病一个独立的 危险因素。
与营养不良相关的尿毒症毒素
▪ 终末糖基化产物(advanced glycosylation end products， AGEs) 是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促
糖基化反应产生的终末产物。AGEs可以刺激细胞产生活 性氧物质，激活单核细胞，引发炎症，而炎症又可以使 AGEs的产生增加。
组合型人工肾的治疗方案
对终末期肾病患者进行常规HD的基础上，根据患 者的病情选择以下治疗方案的其中一种进行HD＋HP。
▪ 常规治疗方案 ▪ （预防）维持治疗方案
组合型人工肾的治疗方案
▪ 常规治疗方案 使用的第一个月每周治疗一次,持续一个月后每
两个星期治疗一次，待病情得到完全控制后可改为维 持治疗方案。 ▪ 适应症
CRP 是肝脏在炎症刺激时产生，参与局部或全身的炎 症反应。可反映患者体内炎症的活动程度，是微炎症状态 时的一项客观敏感的指标，也是机体存在细胞因子激活的 标志。
微炎症状态时，机体CRP明显增高( > 8 mg/ L)，但是 不超过10～15 mg/ L，这是判断微炎症反应状态的标志。
微炎症状态的对策
治疗前 治疗后
HD
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
HP+H D
山西医科大学 第二临床医学院
治疗前 治疗后
HD
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
HP+H D
Hale Waihona Puke Baidu
山西医科大学 第二临床医学院
治疗前 治疗后
HD
组合型人工肾对微炎症状态相关毒素的清除
清除率
HP+H D
山西医科大学 第二临床医学院
▪ 透析液的污染：若透析液被细菌污染，虽然透析膜为半透膜， 细菌不能直接通过，但细菌的代谢产物可逆向滤过及扩散至血 液侧，释放的致热原刺激单核细胞产生大量炎症因子。
▪ 血管通路的存在及使用：血管通路尤其是静脉留置导管的感染 是一个不容忽视的问题，如中心静脉留置导管、动静脉瘘处的 隐匿感染及反复穿刺可导致炎症细胞的激活产生大量的细胞因 子，从而参与微炎症状态的维持。
量降低和病死率增加。
微炎症状态对预后的影响
▪ 微炎症状态和营养不良
❖ 炎症因子直接抑制胃肠系统的消化与吸收，间接通过厌 食中枢引起患者食欲下降，造成营养不良。
❖ 炎症反应引起机体主动活动减少。 ❖ 炎性细胞因子加速蛋白，尤其是肌肉蛋白的分解代谢。 ❖ 升高的炎症因子可以促进瘦素分泌，介导食欲下降。
与营养不良相关的尿毒症毒素清除
▪ Hcy分子量121Da，但大多与蛋白结合。AGEs2000～ 6000Da，且多与蛋白结合。而CRP分子量105kDa， IL - 1 分子量17. 5kDa， IL - 6 分子量26kDa , TNF-α分子量 为17kDa。单纯血液透析对这些毒素清除效果较差，清 除速率远小于其产生速率，透析后血浆中水平仍很高。
维持性血液透析患者的 微炎症状态及其对策
内容提要
1
维持性血液透析现状及并发症
2
了解微炎症状态
3
微炎症状态的临床对策
美国终末期肾病替代治疗人数
血液透析(2006:327,574) 腹膜透析(26,082) 移植(151,502) 移植等待名单(68,576) 患 者 人 数 （ 单 位 ： 千 人 ）
微炎症状态发生原因之其他因素
▪ 细菌与病毒的持续感染 ▪ 容量负荷过多与充血性心力衰竭。 ▪ 氧化应激 ▪ 脂质代谢异常 ▪ 铁负荷过度 ▪ 基因水平的调节
微炎症状态对预后的影响
▪ 微炎症状态本身并没有明显的症状，但它是肾衰竭多种 严重并发症的主要原因，引起和加重动脉硬化，导致肾衰 竭患者心脑血管事件发生率增加，导致营养不良，引起 营养不良-炎症-动脉粥样硬化（MIA） 综合征，使生活质
▪ 改善透析膜生物相容性 ▪ 改善透析用水和透析液质量 ▪ 药物治疗 ▪ 组合型人工肾
微炎症状态的对策
▪ 改善透析膜生物相容性 通过膜的修饰、改变膜的通透性、透析器复用等方面
提高透析器生物相容性。
微炎症状态的对策
▪ 改善透析用水和透析液质量 采用超纯透析液进行透析，可以减少细胞因子释
放，降低炎症反应。 目前尚没有关于ESRD 维持性血液透析慢性微炎症状
免疫功能低下
维持性血液透析患者慢性炎症概况
不同国家维持性血液透析患者慢性炎症反应的发生率
国家
美国 德国 瑞典 意大利 日本
血液透析患者总数 CRP升高所占的比例(%)
1054
35
280
46
128
53
94
45
163
21
维持性血液透析患者微炎症状态概况
微炎症状态是指一种非微生物感染引起的、低强 度、慢性进展性非显性炎症状态，表现为全身循环中炎 症标志蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高，并因此导致 患者各种并发症。