淋巴浆细胞淋巴瘤

淋巴结
• 淋巴结LPL的生长方式是弥漫的，没有假滤泡，它 在滤泡间生长，挤压淋巴窦。
• 肿瘤细胞是小淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞（有 丰富的嗜碱性胞质，但核呈淋巴细胞样）和浆细 胞。这些浆细胞可有核内包涵体（Dutcher小体）。 • LPL可转化成弥漫大B细胞淋巴瘤。
骨髓和外周血
• 骨髓：肿瘤性淋巴样细胞呈结节样或弥漫性间质浸润。 • 外周血：也可出现肿瘤细胞，但血中白细胞计数低于CLL。 血涂片中可见小淋巴细胞、浆细胞和浆细胞样淋巴细胞混 合。
– 沙立度胺在免疫调节、血管生成抑制、改变黏附分子表达等方面 具有多种作用。在LPL/WM的少部分患者，单独应用沙立度胺可获 得大约25%的反应率。但大多患者可出现便秘、乏力、周围神经病 等副反应。 – 干扰素对未治疗或预治疗的患者给药6个月可获得50%反应率，中 位反应时间为27个月。 – 蛋白酶抑制剂硼替佐咪(bortezomib)对难治性和复发的骨髓瘤很有 效。硼替佐咪临床相关剂量可致使WM-WSU 细胞系 (Wayre 州立大 学创建) 及主要的一些肿瘤细胞死亡, 临床证据表明它可用于对核 苷类似物和美罗华治疗无效的患者。 – 放射免疫疗法131I托西莫单抗
• 嘌呤类似物：
– 氟达拉滨作为最初治疗的反应率为38%-100%。在一个单中心II期研究中，应用氟达 拉滨四周期化疗有效的患者，继续接受四周期化疗可获得38%的总反应率 (ORR)和
3%的完全缓解率。应用氟达拉滨缓解>1年的患者，病情进展时再应用仍然有效。
– 在一些小规模的应用克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）的研究中,大多数患者接受了2－4 疗程，治疗反应率为55%－100%。应用克拉屈滨后,反应可发生在治疗开始后的1个 月，然而在接受4－8周期氟达拉滨治疗的182例患者中17%延迟至6个月以上。 嘌呤类似物和烷化剂具有协同作用，氟达拉滨联合环磷酰胺可获得较高的治疗反应率。
– 器官巨大症organomegaly
– 淀粉样变性病amyloidosis； – 冷球蛋白血症cryoglobulinemia – 冷凝集素疾病cold agglutinin disease – 与疾病相关的血细胞减少cytopenias associated with disease; – bulky adenopathy
治疗
• 烷化剂：
– 苯丁酸氮芥（瘤可宁）单用或联合强的松龙一直是治疗LPL/WM的一线方案。根据 疗效标准反应率大约60%，中位生存时间大约60个月。最近的研究表明瘤可宁每日 给药与间隔6周用药1周，有效率无差异。合适的治疗持续时间尚不清楚。环磷酰 胺单独或联合用药也有效,但缺乏与瘤可宁对比的资料。
预后
• 临床病程惰性，中为生存时间5年。
• 预后较差的因素：年老、周围血细胞减少、神经 病变和体重减轻。
• 有症状的患者一般用烷基化药物和泼尼松龙或嘌 呤核苷类衍生物治疗。 • 血浆置换可以治疗IgM相关的并发症。 • LPL不能被治愈，少数可转化成DLBCL.
治疗
• 适应症：出现免疫球蛋白不良效应的临床表现开始治疗如： – 高粘滞综合症hyperviscosity – 神经病变neuropathy
鉴别诊断
• 滤泡性淋巴瘤：
– 免疫表型呈CD10(+)，BCL-6(+)，t(14;18)(q32;q21) 或BCL2基因重排有助于诊断。
• 浆细胞性骨髓瘤：
– 由大量具有显著核仁的不典型浆细胞组成。溶骨性损 害、肾衰竭、IgG 或 IgA常见。 – 免疫表型呈CD138 (+)，CD19(-)，CD20(-)。 – 通常出现13q的缺失和14q32（包括免疫球蛋白重链的 基因位点）的易位。
临床特点
• • • • • • 血清单克隆免疫球蛋白IgM(>3mg/dl)，无血清M成分的病例，肿瘤细胞只产生但不 分泌免疫球蛋白。 高粘滞血症：10-30%，红细胞成缗钱状，视力降低视觉敏度，增加脑血管病发生 的危险性。 冷球血症 神经性疾病：10%，原因可能为IgM与髓鞘抗原反应，冷球蛋白血症或免疫球蛋白 沉积 腹泻：IgM沉积在胃肠道 凝血性疾病：IgM结合到凝血因子、血小板和纤维素上。 IgM也可以出现在除LPL的其他疾病，如脾边缘区B细胞淋巴瘤、慢淋、结外边缘区 B细胞淋巴瘤。故Waldenstrom巨球蛋白血症与LPL不是同义词。
• 大剂量化疗：
– 自体干细胞移植支持下的大剂量烷化剂尤其是苯丙氨 酸氮芥（美法兰）单独或联合全身照射，在一小部分 患者中应用。由于病人数量太少,随访时间太短,不能评 估这种疗法的作用。
– 少量的同种移植也在进行，并在一些患者获得完全缓 解。大多数患者年龄太大，不能耐受大剂量化疗联合 常规的移植术，但这种疗法在难治的或复发且经过选 择的患者是有效的。
遗传学
• Ig重链和轻链重排，V区有自发突变 • t（9；14）（p13；q32） • PAX-5基因重排
细胞起源
• 受刺激后向浆细胞分化的外周B细胞，可能与参与
初次免疫反应的细胞有关或与生发中心后经历体
细胞突变并能产生免疫球蛋白的细胞有关。
诊断标准（WHO)
• LPL
– 小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞肿瘤 – 常常骨髓受累，一些时候淋巴结和脾受累 – 不符合其他任何可能具有浆样细胞分化的小B细胞淋巴 系统肿瘤
鉴别诊断
• 小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性(SLL/CLL) ：
– 瘤细胞以小淋巴细胞为主，可见“免疫母细胞”，多数有假滤泡 增生中心形成，瘤细胞表达表面免疫球蛋白，呈CD5(+), CD23(+),
ZAP-70在未突变的病例中阳性。
• 套细胞淋巴瘤(MCL) ：
– 90%病例免疫表型呈CD5(+),CD23(-),t(11;14)(q13;q32)和 cyclin D1过表达支持MCL的诊断。
• WM
– LPL伴有骨髓受累及任何浓度的IgM单克隆丙种球蛋白病
诊断标准（WM国际工作组）
• • • • • 任何浓度的IgM单克隆丙种球蛋白病 小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞骨髓侵润 弥漫的、间质的或结节状的骨髓侵润 CD19+、CD20+、sIgM+； CD5、CD10、CD23可以在部分WM患者中表达，而不能排 斥诊断。
治疗
• 单克隆抗体：
– 抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituxim ab)治疗LPL/WM的反应率为 20%-50%。对于先前未治疗的患者,中位反应时间较长。大约30% 的患者用美罗华初始治疗后不久血清IgM 会瞬间升高,可能持续4个 月,机制尚未明了,但这并不影响治疗,多数患者12周以后血清IgM 将 会降到基础水平。 – 美罗华联合CHOP 方案对于部分难治或复发的WM 患者有效 。
• 血浆置换：
– 血浆置换是指采用等量平衡盐、低分子右旋糖酐液、20% 白蛋白 作替代液进行置换，对迅速减少高粘滞综合症患者的循环IgM水平 非常有效。但是它的作用是短暂的，应该配合系统化疗来杀伤恶 性增殖的淋巴样浆细胞, 以抑制单克隆IgM 生成。对于耐药的患者 可作为长期的治疗。
• 其他治疗：
WM患者冷球蛋白血症
免疫表型
• 肿瘤细胞表面和一些细胞的胞质中有Ig，通常是 IgM(有时是IgG型，极少是IgA)，IgD(-)。 • 肿瘤细胞表达B细胞相关抗原CD19, CD20, CD22, CD79a。 • CD5,CD10,CD23（-），CD43（+）/（-），CD38 （+）。 注：CD5（-）和胞质中强表达Ig有助于与CLL鉴别。
淋巴浆细胞淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症 (Lymphoplasmacytic lymphoHale Waihona Puke Baidua/Waldenstrom macroglobulinemia)
LPL定义
• 是一个由小B细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿 瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，不表达CD5，大多数病 例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症，同时
应排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型。
• 如LPL伴有骨髓受累及任何浓度的IgM单克隆丙种球蛋白病，
则诊断为WM。
流行病学
• • • • 罕见，最近研究显示占结内淋巴瘤的1.5% 发病年龄较大，中位年龄63岁 男性稍多（53%） 可能的病因：肝炎病毒C等
累及部位
• 骨髓、淋巴结、脾、外周血 • 结外侵润：如肺、胃肠道和皮肤