补体系统(用)
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d) 衰变加速因子（decay-accelerating factor, DAF）:DAF（即CD55）表达于所有外周血细胞、内皮 细胞和各种黏膜上皮细胞表面，可同C2竞争与C4b的结 合，从而抑制C3转化酶的形成，并促进其分解。
2. 旁路途径的调节
a. 抑制旁路途径C3转化酶和C5转化酶的组装和形成：H 因子可与B因子或Bb因子竞争结合C3b，进而使C3b 被I因子酶解失活。CR1和DAF也可竞争性抑制B因子 与C3b结合, CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途 径C3转化酶中解离。I因子可将C3b水解为无活性的 iC3b；H因子、CR1和MCP均可作为辅助因子，促 进I因子裂解C3b的作用；MCP和CR1还可增强膜 C3b与H因子的亲和力。
CD46,膜辅助蛋白), DAF(decay-accelerating factor, 衰变加速因子),MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis,CD59, 反应性溶解膜性抑制物), 同源限 制因子
3.补体受体（膜分子）
CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1qR, C3aR, C5aR
MBL的结构示意图
MASP1/3和 MASP2/sMAP的基 因结构
MASP 在血循环中以单链 存在，与微生物结合的 MBL-MASP复合物中的 MBL发生构象改变，激活 MASP，MASP被切断成 重链和轻链，两者由二硫 键相联。
MASP-2能切割C2和C4，MASP1能直接切割C3。MASP-3的功能不 清，可能竞争性地与MBL结合，对补 体MBL途径起抑制作用。
MBL在正常血清中的水平低，在急性相反应时，其水平明 显升高，MBL是1种急性相蛋白。急性相反应发生在病原体感 染早期，巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-、IL-1和IL-6，诱 导肝细胞合成与分泌MBL、C反应蛋白、纤维蛋白、淀粉样蛋 白等急性相蛋白。
MBL与C1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子 结构类似。
的脂质双层膜，形
成一个内径为1０
nm的小孔。
第三节 补体活化的调节
活化成分的衰变
大多数补体活化后的产物极不稳定，如： C3b,C4b半衰期60微秒 C4b2b的半衰期在37ºC为5分钟 C5b半衰期在37ºC为2.3分钟 C567半衰期0.1秒 C5a, C3a, C4a可以被羧肽酶裂解
参与调节补体活化的分子
三、旁路激活途径 （alternative pathway）
识别与早期激活
在生物膜上自发并恒定激活。某些细菌、革兰氏阴性菌的内毒素、 酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳动物细胞，均可 不通过C1q的活化，而直接“激活”旁路途径。上述成分实际上是提 供了使补体激活级联反应得以进行的接触表面。这种激活方式可不依 赖于特异性抗体的形成，从而在感染早期为机体提供有效的防御机制 。
b) I因子:I因子具有丝氨酸蛋白酶的活性，可将C4b裂 解为C4c和C4d。前者释放入液相，后者仍结合在细胞 表面，但无C3转化酶活性。
c) 膜辅助蛋白（membrane cofactor proБайду номын сангаасein, MCP）:MCP表达于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞表 面，可作为辅助因子，促进I因子介导的C4b裂解。
五、补体激活的共同末端效应
MAC（membrane attack complex)的
形成
附着于胞膜表面
C5b-8复合物，可
与 10-16(12-19)
个 C9 分 子 联 结 成
C5b-9, 即MAC。
电镜下可见这种
C9 多 聚 体 的 特 征
性结构，为中空的
多 聚 C9 （ poly-
C9 ） 插 入 靶 细 胞
经典途径
MBLectin 途径
旁路途径
第一节 补体的组分(30余种分子)
1.参与补体活化的分子
Classical pathway: C1 (C1q, C1r,C1s), C4, C2, C3 MBLectin Pathway (mannan-binding lectin，甘 露聚糖结合凝集素): MBL, MASP-1 (serine protease，丝氨酸蛋白酶-1),MASP-2, C4, C2, C3 Alterative pathway: Factor B, Factor D, C3 Terminal pathway: C5, C6, C7, C8, C9
• 必须能和C1q结合（抗体，核酸，线粒体膜，某些 病毒，细菌和多糖）的物质才能激活经典途径，其中 最主要的是抗体（免疫复合物）。只有Ig分子与抗原 结合，Ig分子Fc区的构相发生改变，IgM的CH3区及 IgG1、IgG2、IgG3的CH2中的C1q 结合位点才暴 露。因此，C1q不能与游离的抗体结合。
第五章 补体系统
（complement system)
Jules Bordet
1890s
Bordet发现霍乱 弧菌抗血清溶菌 作用依赖于特异 性抗体的存在和 血清中一种热敏 感的成分。
Ehrlich独立完成 了类似的工作， 并将之命名为 Complement。
Paul Ehrlich
内容
一. 补体的组分 二. 补体的活化 三.补体的生物学作用 四、补体活化的调节 五、补体与疾病
识别阶段
MBL是C型凝集素,存在于血清中，其 作用像模式识别分子，识别和结合微 生物表面多种碳水化合物，激活补体 系统。
新近在血清中又发现了另一种lectin （ ficolin ， 在 人 有 L-ficolin 、 Hficolin 与 M-ficolin ， 在 小 鼠 有 ficolin-A），有激活补体作用。
旁路途径C3转化酶水解C3生成C3a和C3b，后者 沉积在颗粒表面并与C3bBb结合形成C3bBb3b，该 复合物即为旁路途径的C5转化酶，其功能与经典途 径的C5转化酶C4b2b3b类似，能够裂解C5，引起 相同的末端效应。
C3bBb极 不稳定，可 被迅速降解。 血清中的备 解素可与 C3bBb， 并使之稳定。
C1由一个 C1q和C1r 和C1s各两 个组成。它 们之间依赖 Ca2+结合。
C1q为六聚体，呈球形，其每一亚单位的头部是C1q 与Ig结合的部位。C1r和C1s与C1q相连。当两个以上的 C1q头部被免疫复合物中IgM或IgG Fc段结合固定后， C1q六个亚单位的构象即发生改变，导致C1r被裂解，所 形成的小片段即为激活的C1r，它可裂解C1s成为两个片 段，其中小分子片段也具有蛋白酶活性，它依次裂解C4 与C2。
每当前一组分被激活，即具备了裂介 下一组分的特性，由此形成一系列放 大的级联反应，最终导致溶细胞效应 。
一、经典激活途径（classical pathway）
C1(C1q→C1r→C1s)→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9
启动阶段
活化阶段
膜攻击阶段
启动阶段
抗原和抗体结合后，抗体发 生构象改变，使Fc段的补体结 合部位暴露，补体C1与之结 合并被激活，这一过程被称为 补体激活的启动或识别。
C3是启动旁路途径并参与其后级联反应的关键分子。在经典途径中 或自发产生的C3b可与B因子结合；血清中D因子继而将结合状态的B 因子裂解成小片段Ba和大片段Bb。Ba释放入液相，Bb仍附着于C3b， 所形成的C3bBb复合物即是旁路途径的C3转化酶，其中Bb片段具有蛋 白酶活性，可裂解C3。
后期激活
• 与C1q结合的抗体必须提供两个以上的结合位点才 能使C1q活化。由于IgM分子为五聚体，含五个Fc段， 故单个IgM分子即可结合C1q。但IgG是单体，需要 两个或两个以上IgG分子聚集，才能与C1q结合。
活化阶段
• C1s作用于C4，所产生的小片段C4a释放入液相，大片段的C4b可与胞 膜或抗原-抗体复合物结合。在Mg2+存在情况下，C2可与附着有C4b的 细胞表面结合，继而被C1s裂解，所产生的小片段C2a被释放入液相，而 大片段C2b可与C4b形成C4b2b复合物，后者即经典途径的C3转化酶。 • C4b2b中的C4b可与C3结合，C2b可水解C3，所产生的小片段与水分子 作用，不再参与补体级联反应；10%左右的C3b分子可与细胞表面的 C4b2b结合，形成C4b2b3b复合物，后者即经典途径的C5转化酶。
补体活化后裂解片段的命名
•以该成分的符号后附加小写英文字母表示， 如C3a、C3b等，其中裂解后的小片段为a， 大片段为b；
•具有酶活性的成分或复合物:在其符号上划 一条横线（C4b2b,C4b2b3b)；
•灭活的补体片段:在其符号前加英文字母i， 如iC3b
第二节
补体的活化
在生理条件下，血清中大多数补体 成分均以无活性的酶前体形式存在。 只有在某些活化物作用下，补体各成 分才依次被激活。
可溶性分子:C1INH（C1 inhibitor,C1抑制物）， Factor I，Factor H, properdin（备介素）, C4BP （C4 binding protein, C4结合蛋白)等 膜分子：MCP (membrane co-factor protein, CD46,膜 辅助蛋白), DAF(decay-accelerating factor, CD55, 衰 变加速因子),MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis,CD59, 膜性反应性溶解抑制物), 同源限制因子 补体受体（膜分子） CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1qR, C3aR, C5aR
b. 对旁路途径的正性调节作用：备解索(properdin, P 因子)与C3bBb结合后发生构象改变，可使C3bBb半 寿期延长10倍，从而加强C3转化酶裂解C3的作用。
3. 膜攻击复合 物形成的抑制
机体大多数正常 细胞表达高水平的 MCP和/或CR1,可 保护细胞免遭补体 介导的损害。反之， 许多外来颗粒和病 原微生物缺乏MCP 和CR1，有利于 C3bBb复合物形成， 导致补体的激活。
旁路途径的激活与调节具有两个重要的特点
1.旁路途径是补体系统的重要放大机制,产生的 C3b分子再参与旁路激活途径，形成更多的C3 转化酶。
2.旁路途径可以识别自己与非己 正常情况下， 体内不断产生低水平的C3b，少数C3b可结合 于颗粒表面。自身细胞表面的调节蛋白(如 DAF,decay-accelerating factor,衰变变加速 因子)可加速C3转化酶（C4b2b、C3bBb）降 解；微生物表面则缺乏此类调节蛋白，结合于 微生物表面的C3b与B因子形成稳定的C3bB， 进而形成具有酶活性的C3bBb。
CCC111qqq
1. 经典途径与MBL途径的调节
a. C1抑制物（C1 inhibitor, C1INH）：C1INH可 与活化的C1r和C1s以共价键结合形成稳定的复合 物，使C1r和C1s失去酶介正常底物的能力。其次， C1INH还可有效地将与IC结合的C1大分子解聚， 并可明显缩短C1的半衰期。 b. 抑制经典途径C3转化酶的形成 a) C4结合蛋白（C4binding protein, C4bp）与补 体受体1（complement receptor 1, CR1) ：C4bp 是可溶性蛋白，CR1属膜蛋白，二者均可与C4b 结合，并完全抑制C4b与C2结合，从而防止经典 途径C3转化酶即C4b2b的组装。此外，C4b和 CR1还可作为辅助因子，促进I因子对C4b的蛋白 水解作用。
2.参与调节补体活化的分子
可溶性分子:C1INH（C1 inhibitor,C1抑制物），
Factor I，Factor H, properdin（备介素）, C4bp （C4 binding protein, C4结合蛋白)等
膜分子：MCP (membrane co-factor protein,
补体片段如何结合 于细胞膜
thioester bond（ 硫脂键）
与细胞表面的羟基 或氨基结合
二、甘露聚糖结合凝集素激活途径 （MBLectin pathway）
MBL→MASP→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→ C9 识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
Mannose-binding lectin, MBL-associated serine protease
2. 旁路途径的调节
a. 抑制旁路途径C3转化酶和C5转化酶的组装和形成：H 因子可与B因子或Bb因子竞争结合C3b，进而使C3b 被I因子酶解失活。CR1和DAF也可竞争性抑制B因子 与C3b结合, CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途 径C3转化酶中解离。I因子可将C3b水解为无活性的 iC3b；H因子、CR1和MCP均可作为辅助因子，促 进I因子裂解C3b的作用；MCP和CR1还可增强膜 C3b与H因子的亲和力。
CD46,膜辅助蛋白), DAF(decay-accelerating factor, 衰变加速因子),MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis,CD59, 反应性溶解膜性抑制物), 同源限 制因子
3.补体受体（膜分子）
CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1qR, C3aR, C5aR
MBL的结构示意图
MASP1/3和 MASP2/sMAP的基 因结构
MASP 在血循环中以单链 存在，与微生物结合的 MBL-MASP复合物中的 MBL发生构象改变，激活 MASP，MASP被切断成 重链和轻链，两者由二硫 键相联。
MASP-2能切割C2和C4，MASP1能直接切割C3。MASP-3的功能不 清，可能竞争性地与MBL结合，对补 体MBL途径起抑制作用。
MBL在正常血清中的水平低，在急性相反应时，其水平明 显升高，MBL是1种急性相蛋白。急性相反应发生在病原体感 染早期，巨噬细胞和中性粒细胞产生TNF-、IL-1和IL-6，诱 导肝细胞合成与分泌MBL、C反应蛋白、纤维蛋白、淀粉样蛋 白等急性相蛋白。
MBL与C1q并不具有氨基酸序列上的同源性，但二者的分子 结构类似。
的脂质双层膜，形
成一个内径为1０
nm的小孔。
第三节 补体活化的调节
活化成分的衰变
大多数补体活化后的产物极不稳定，如： C3b,C4b半衰期60微秒 C4b2b的半衰期在37ºC为5分钟 C5b半衰期在37ºC为2.3分钟 C567半衰期0.1秒 C5a, C3a, C4a可以被羧肽酶裂解
参与调节补体活化的分子
三、旁路激活途径 （alternative pathway）
识别与早期激活
在生物膜上自发并恒定激活。某些细菌、革兰氏阴性菌的内毒素、 酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其他哺乳动物细胞，均可 不通过C1q的活化，而直接“激活”旁路途径。上述成分实际上是提 供了使补体激活级联反应得以进行的接触表面。这种激活方式可不依 赖于特异性抗体的形成，从而在感染早期为机体提供有效的防御机制 。
b) I因子:I因子具有丝氨酸蛋白酶的活性，可将C4b裂 解为C4c和C4d。前者释放入液相，后者仍结合在细胞 表面，但无C3转化酶活性。
c) 膜辅助蛋白（membrane cofactor proБайду номын сангаасein, MCP）:MCP表达于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞表 面，可作为辅助因子，促进I因子介导的C4b裂解。
五、补体激活的共同末端效应
MAC（membrane attack complex)的
形成
附着于胞膜表面
C5b-8复合物，可
与 10-16(12-19)
个 C9 分 子 联 结 成
C5b-9, 即MAC。
电镜下可见这种
C9 多 聚 体 的 特 征
性结构，为中空的
多 聚 C9 （ poly-
C9 ） 插 入 靶 细 胞
经典途径
MBLectin 途径
旁路途径
第一节 补体的组分(30余种分子)
1.参与补体活化的分子
Classical pathway: C1 (C1q, C1r,C1s), C4, C2, C3 MBLectin Pathway (mannan-binding lectin，甘 露聚糖结合凝集素): MBL, MASP-1 (serine protease，丝氨酸蛋白酶-1),MASP-2, C4, C2, C3 Alterative pathway: Factor B, Factor D, C3 Terminal pathway: C5, C6, C7, C8, C9
• 必须能和C1q结合（抗体，核酸，线粒体膜，某些 病毒，细菌和多糖）的物质才能激活经典途径，其中 最主要的是抗体（免疫复合物）。只有Ig分子与抗原 结合，Ig分子Fc区的构相发生改变，IgM的CH3区及 IgG1、IgG2、IgG3的CH2中的C1q 结合位点才暴 露。因此，C1q不能与游离的抗体结合。
第五章 补体系统
（complement system)
Jules Bordet
1890s
Bordet发现霍乱 弧菌抗血清溶菌 作用依赖于特异 性抗体的存在和 血清中一种热敏 感的成分。
Ehrlich独立完成 了类似的工作， 并将之命名为 Complement。
Paul Ehrlich
内容
一. 补体的组分 二. 补体的活化 三.补体的生物学作用 四、补体活化的调节 五、补体与疾病
识别阶段
MBL是C型凝集素,存在于血清中，其 作用像模式识别分子，识别和结合微 生物表面多种碳水化合物，激活补体 系统。
新近在血清中又发现了另一种lectin （ ficolin ， 在 人 有 L-ficolin 、 Hficolin 与 M-ficolin ， 在 小 鼠 有 ficolin-A），有激活补体作用。
旁路途径C3转化酶水解C3生成C3a和C3b，后者 沉积在颗粒表面并与C3bBb结合形成C3bBb3b，该 复合物即为旁路途径的C5转化酶，其功能与经典途 径的C5转化酶C4b2b3b类似，能够裂解C5，引起 相同的末端效应。
C3bBb极 不稳定，可 被迅速降解。 血清中的备 解素可与 C3bBb， 并使之稳定。
C1由一个 C1q和C1r 和C1s各两 个组成。它 们之间依赖 Ca2+结合。
C1q为六聚体，呈球形，其每一亚单位的头部是C1q 与Ig结合的部位。C1r和C1s与C1q相连。当两个以上的 C1q头部被免疫复合物中IgM或IgG Fc段结合固定后， C1q六个亚单位的构象即发生改变，导致C1r被裂解，所 形成的小片段即为激活的C1r，它可裂解C1s成为两个片 段，其中小分子片段也具有蛋白酶活性，它依次裂解C4 与C2。
每当前一组分被激活，即具备了裂介 下一组分的特性，由此形成一系列放 大的级联反应，最终导致溶细胞效应 。
一、经典激活途径（classical pathway）
C1(C1q→C1r→C1s)→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→C9
启动阶段
活化阶段
膜攻击阶段
启动阶段
抗原和抗体结合后，抗体发 生构象改变，使Fc段的补体结 合部位暴露，补体C1与之结 合并被激活，这一过程被称为 补体激活的启动或识别。
C3是启动旁路途径并参与其后级联反应的关键分子。在经典途径中 或自发产生的C3b可与B因子结合；血清中D因子继而将结合状态的B 因子裂解成小片段Ba和大片段Bb。Ba释放入液相，Bb仍附着于C3b， 所形成的C3bBb复合物即是旁路途径的C3转化酶，其中Bb片段具有蛋 白酶活性，可裂解C3。
后期激活
• 与C1q结合的抗体必须提供两个以上的结合位点才 能使C1q活化。由于IgM分子为五聚体，含五个Fc段， 故单个IgM分子即可结合C1q。但IgG是单体，需要 两个或两个以上IgG分子聚集，才能与C1q结合。
活化阶段
• C1s作用于C4，所产生的小片段C4a释放入液相，大片段的C4b可与胞 膜或抗原-抗体复合物结合。在Mg2+存在情况下，C2可与附着有C4b的 细胞表面结合，继而被C1s裂解，所产生的小片段C2a被释放入液相，而 大片段C2b可与C4b形成C4b2b复合物，后者即经典途径的C3转化酶。 • C4b2b中的C4b可与C3结合，C2b可水解C3，所产生的小片段与水分子 作用，不再参与补体级联反应；10%左右的C3b分子可与细胞表面的 C4b2b结合，形成C4b2b3b复合物，后者即经典途径的C5转化酶。
补体活化后裂解片段的命名
•以该成分的符号后附加小写英文字母表示， 如C3a、C3b等，其中裂解后的小片段为a， 大片段为b；
•具有酶活性的成分或复合物:在其符号上划 一条横线（C4b2b,C4b2b3b)；
•灭活的补体片段:在其符号前加英文字母i， 如iC3b
第二节
补体的活化
在生理条件下，血清中大多数补体 成分均以无活性的酶前体形式存在。 只有在某些活化物作用下，补体各成 分才依次被激活。
可溶性分子:C1INH（C1 inhibitor,C1抑制物）， Factor I，Factor H, properdin（备介素）, C4BP （C4 binding protein, C4结合蛋白)等 膜分子：MCP (membrane co-factor protein, CD46,膜 辅助蛋白), DAF(decay-accelerating factor, CD55, 衰 变加速因子),MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis,CD59, 膜性反应性溶解抑制物), 同源限制因子 补体受体（膜分子） CR1, CR2, CR3, CR4, CR5, C1qR, C3aR, C5aR
b. 对旁路途径的正性调节作用：备解索(properdin, P 因子)与C3bBb结合后发生构象改变，可使C3bBb半 寿期延长10倍，从而加强C3转化酶裂解C3的作用。
3. 膜攻击复合 物形成的抑制
机体大多数正常 细胞表达高水平的 MCP和/或CR1,可 保护细胞免遭补体 介导的损害。反之， 许多外来颗粒和病 原微生物缺乏MCP 和CR1，有利于 C3bBb复合物形成， 导致补体的激活。
旁路途径的激活与调节具有两个重要的特点
1.旁路途径是补体系统的重要放大机制,产生的 C3b分子再参与旁路激活途径，形成更多的C3 转化酶。
2.旁路途径可以识别自己与非己 正常情况下， 体内不断产生低水平的C3b，少数C3b可结合 于颗粒表面。自身细胞表面的调节蛋白(如 DAF,decay-accelerating factor,衰变变加速 因子)可加速C3转化酶（C4b2b、C3bBb）降 解；微生物表面则缺乏此类调节蛋白，结合于 微生物表面的C3b与B因子形成稳定的C3bB， 进而形成具有酶活性的C3bBb。
CCC111qqq
1. 经典途径与MBL途径的调节
a. C1抑制物（C1 inhibitor, C1INH）：C1INH可 与活化的C1r和C1s以共价键结合形成稳定的复合 物，使C1r和C1s失去酶介正常底物的能力。其次， C1INH还可有效地将与IC结合的C1大分子解聚， 并可明显缩短C1的半衰期。 b. 抑制经典途径C3转化酶的形成 a) C4结合蛋白（C4binding protein, C4bp）与补 体受体1（complement receptor 1, CR1) ：C4bp 是可溶性蛋白，CR1属膜蛋白，二者均可与C4b 结合，并完全抑制C4b与C2结合，从而防止经典 途径C3转化酶即C4b2b的组装。此外，C4b和 CR1还可作为辅助因子，促进I因子对C4b的蛋白 水解作用。
2.参与调节补体活化的分子
可溶性分子:C1INH（C1 inhibitor,C1抑制物），
Factor I，Factor H, properdin（备介素）, C4bp （C4 binding protein, C4结合蛋白)等
膜分子：MCP (membrane co-factor protein,
补体片段如何结合 于细胞膜
thioester bond（ 硫脂键）
与细胞表面的羟基 或氨基结合
二、甘露聚糖结合凝集素激活途径 （MBLectin pathway）
MBL→MASP→C4→C2→C3→C5→C6→C7→C8→ C9 识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段
Mannose-binding lectin, MBL-associated serine protease