质子泵抑制剂新药的开发

质子泵抑制剂新药的开发
不良反应
质子泵抑制剂新药的开发
来自全世界各地的 3 096 例( 465 例来自美国的研究，2 631 例来 自国际研究) 的奥美拉唑缓释胶囊临床试验中，最常见的 ADR 报告 ( 即单一症状发病率≥2%)包括头痛( 6. 9%) 、 腹痛( 5. 2%) 、 恶心( 4. 0%) 、 腹泻( 3. 7%) 、 呕吐( 3. 2%) 和胀气( 2. 7%) ; 其他 ADR 发生 率≥1% 的包括酸反流 ( 1. 9%) 、 上呼吸道感染 ( 1. 9%) 、 便秘 ( 1. 5%) 、 头晕（ 1. 5%) 、 皮疹( 1. 5%) 、乏力( 1. 3%) 、 背部疼痛( 1. 1%) 以及咳嗽( 1. 1%) 。临床试验中 ＞ 65 岁患者的安全资料与65 岁 或以下的患者相似， 在儿童患者服用奥美拉唑缓释胶囊的临床试验的 安全性与成人患者是相似的 然而， 儿童患者特有的不良反应报道为 呼吸系统不良反应， 同时在1 至 ＜ 2 和 2 ～ 16 岁年龄组( 分别为75. 0%和18. 5%) 发生; 同样， 发热还经常在1 ～2 岁年龄组( 33. 0%) 中 发生， 意外伤害在 2 ～ 16 岁年龄组( 3. 8%) 中有报道 与单独使用奥 美拉唑相比， 在与其他药物联合使用的疗法中， 未见到观察到新的 ADR; 奥美拉唑的 ADR多为轻度， 集中在中枢神经系统和消化系统。
2· 功能与作用机制
功能：主要治疗消化道疾病，如十二指肠溃疡 ，胃溃疡， 反流性食管炎，幽门螺杆菌感染。 作用机制：通过抑制胃粘膜细胞的质子泵，从而阻止胃酸 的分泌以此来发挥作用。
研发方向
从药理学角度，可把上述ＰＰＩｓ分为两大类： 第一代ＰＰＩｓ：包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮妥拉唑，尽管较晚研 发的药在药效、药物稳定性及安全性方面有一些进步，但都存在难以克服 的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需几次投药（即几天后）才能 取得最大抑酸效果，且不一定能２４小时稳定抑酸，服药及进食时间均可 能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互 作用明显。 第二代（新一代）ＰＰＩｓ：如雷贝拉唑、埃索美拉唑则有共同的优 点，起效更快，抑酸效果更好，能２４小时持续抑酸，个体差异少，与其 他药物相互作用少。
国内已上市的PPIs
奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ） 兰索拉唑（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ） 泮妥拉唑（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ） 雷贝拉唑（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ） 埃索美拉唑（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）
质子泵抑制剂是目前抑制胃酸分泌最强的药物 ，它的问世大大提高了消化性溃疡的治愈率， 市场前景看好，但也要注意合理使用。
Fra Baidu bibliotek
（1）钾离子竞争性酸阻滞剂（ｐｏｔａｓｓｉ ｕｍ－ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｃｉｄｂｌｏ ｃｋｅｒｓ，Ｐ－ＣＡＢｓ） （2）胃泌素－胆囊收缩素２受体拮抗剂（ｇａ ｓｔｒｉｎ－ＣＣＫ２） （3）令ＰＰＩｓ更长效
如何令ＰＰＩｓ更长效？
1· 改变主药分子式结构，使得其半衰期延长，从而令PPIS作用 时间更长； 2· 改变药物剂型，如做成缓、控释制剂，从而延长药物的作用 时间。
与奥美拉唑存在配伍禁忌的药物 相关研究针对奥美拉唑的体外配伍情况进行了分析，同时结合个案 报道，总结与奥美拉唑存配伍禁忌的药物，侯晓青等对奥美拉唑与 9 种常用注射剂的研究中分析了奥美拉唑与注射用甘草酸二铵( 甘利 欣)参麦注射液生脉注射液 利巴韦林注射液 清开灵注射液 注射用乙 酰谷酰胺 注射用阿糖胞苷 注射用生长素 华蟾素注射液体外配伍稳 定性， 结果显示稳定性较好，有待通过进一步分析确定其配伍的合 理性
奥美拉唑剂型
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新一代ＰＰＩｓ的进步首先是药效更强，这和化学结构改变有关，如 埃索美拉唑是奥美拉唑（消旋体）中作用强的Ｓ－异构体，把药效差的Ｌ －异构体剔除后，其抑酸作用大大增强。其次新一代ＰＰＩｓ有药代动力 学方面优势，如雷贝拉唑的解离常数（ｐＫａ）值较高，因此在壁细胞中 能更快聚积，更快和更好地发挥作用。再次新一代ＰＰＩｓ较少依赖肝Ｐ ４５０酶系列中的ＣＹＰ２Ｃ１９酶代谢，从而提高了药效，减少个体药 效差异，减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用。
质子泵抑制剂新药的开发
质子泵抑制剂新药的开发
治疗胃溃疡药物
抑制胃酸分泌 1、H2受体拮抗剂 2、质子泵抑制剂
质子泵抑制剂ｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ，简称ＰＰＩｓ）（ｐ
１９７３年发现胃壁细胞微粒体内存在Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，功 能是向细胞外分泌Ｈ＋（即质子），故称之为质子泵，以后的研究逐步 认识其结构和功能。ＰＰＩｓ 是特异性抑制Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性 的药物，ＰＰＩｓ均为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血液进入胃壁细胞 的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的Ｈ＋结合，造成药物局部浓集。 ＰＰＩｓ与Ｈ＋结合后在酸作用下进一步形成活性产物磺酰胺基化合物， 再与质子泵半胱氨酸的ＳＨ基特异性结合，使之失活，从而抑制其泌酸 功能。 第一个质子泵抑制剂是奥美拉唑。
质子泵抑制剂新药的开发
奥美拉唑( omeprazole) 是一种用于治疗消化性溃疡和胃 食管反流病( GERD) 等疾病的质子泵抑制剂， 它选择性抑制胃 壁细胞 H +-K +-ATP 酶， 从而对各种刺激因素( 组胺 乙酰胆 碱 胃泌素等) 引起的胃酸分泌都可产生强大的剂量依赖性抑 制作用 奥美拉唑是国际上应用最广泛的处方药之一， 并在 部分国家已经作为非处方药使用 1979 年由瑞典 Astra( 即现 阿斯利康公司) 的 Ylva Ortengren 初次合成， 1983 年发现其 疗效， 1987 年上市， 并于 1989 年通过美国食品药品管理局 ( FDA) 批准首次在美国上市， 商品名为 Losec /Prilosec( 洛赛
思路分析
如何令ＰＰＩｓ更长效？
在苯并咪唑环的苯环上引入吸电子基团可以延长其半衰期。
如，艾普拉唑
如何令ＰＰＩｓ更长效？
做成β-环糊精包合物
包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种 分子而成，又称分子胶囊。环糊精由于其结构具有“外亲 水，内疏”的特殊性及无毒的优良性能，可与多种客体包 结，采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到 改善。近年来，对环糊精的研究已在各个领域取得许多成 就。本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术 研究进展状况，以便为充分开发新疆地方植物、药物资源 起到重要的参考作用。
克) ［1］， 1991 年在我国开始使用
一· 选题与论证
1· 市场前景
质子泵抑制剂在世界药品市场中抗溃疡药物销 售金额第1位一直保持了12年，2003年以后被 降胆固醇及三酰甘油药物超过。近年来质子泵 抑制剂在世界医药市场销售金额稳步增长， 2006年为241亿美元，2007年为256亿美元， 2008年为265亿美元。
质子泵抑制剂新药的开发
开发前研究
药物分析
质子泵抑制 剂
构效关系
ADR分析
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胃溃疡的形成
保护因子：胃黏 液细胞分泌的黏 液、PG、碳酸氢 根离子 损失因子：胃酸、 胃蛋白酶、幽门 螺杆菌
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胃液的形成
胃内分泌物的总称。包括水、电解质、脂类、蛋白质和多肽 激素。纯净胃液为无色透明液体，pH0.9～1.5，比重为1.006～ 1.009，每日分泌量为1.5～2.5升，含固体物约0.3～0.5%，无机 物主要为Na+、K+、H+和Cl-。离子浓度随胃液分泌率而异，分泌 率增加时，Na+浓度下降，H+迅速上升，最高可达150毫克当量/ 升，Cl-也稍有升高，而K+基本稳定。H+和Cl-结合成盐酸。有机 物有胃蛋白酶原、粘液蛋白和“内因子”。这些成分由胃粘膜层 各种不同上皮细胞分泌，壁细胞分泌HCl和内因子，主细胞分泌 胃蛋白酶原。
新一代ＰＰＩｓ朝着抑酸更快、更强的方向迈进了一大步，但还不是十全 十美。例如抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Ｎｏｃｔｕｒｎａｌａｃ ｉｄ ｂｒｅａｋ－ｔｈｒｏｕｇｈ，ＮＡＢ）现象，ＮＡＢ指应在ＰＰＩｓ标 准剂量，每日２次情况下夜间胃内ｐＨ值小于４的时间超过６０ ｍｉｎ。ＮＡ Ｂ影响ＰＰＩｓ对胃食管反流性疾病（ＧＥＲＤ）、消化性溃疡出血、根除幽 门螺杆菌（Ｈｐ）的疗效。 加大ＰＰＩｓ剂量和使用新一代ＰＰＩｓ均不能完全克服ＮＡＢ，往往要 加用Ｈ２ＲＡ，以减少夜间酸突破（ＮＡＢ）发生。 因此，寻找更新更好的药物以满足临床需要的努力一直未停过，有几种新 药正在研发之中。