凝血酶激活的纤溶抑制物及相关疾病的研究进展

凝血酶激活的纤溶抑制物及相关疾病的研究进展
摘要】凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）作用途径定义了一种介于血液凝固、纤
维蛋白溶解及炎症的新的分子联系。

它是一种能被凝血酶、凝血酶-凝血酶调节蛋
白及纤溶酶激活的血浆酶原。

活化的凝血酶激活的纤溶抑制物能够通过去除羧基
端赖氨酸残基减弱纤溶酶对纤维蛋白的降解。

另外TAFIa通过下调细胞周围的纤
维蛋白酶原的活化，灭活炎症缓激肽及过敏毒素C5a、C3a参与炎症反应。

近年
来针对TAFI的研究发现，该因子在血栓、心脑血管疾病及炎症相关疾病的发生及
发展中扮演一定角色，笔者就该因子及相关疾病作以下综述。

【关键词】凝血酶激活的纤溶抑制物血栓性疾病心脑血管疾病炎症性疾病血栓是血液在血管中非正常凝结，血栓形成导致的疾病在临床很常见，静脉
血栓形成以下肢深静脉血栓形成最为多见,动脉血栓形成多见于冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉及肢体动脉等,毛细血管血栓形成常见于弥漫性血管内凝血、血栓性血
小板减少性紫癜）及溶血尿毒症综合征等,临床上抗凝为血栓性疾病的常规治疗,
目的是通过调整凝血与纤溶之间的平衡，达到血管再通，解决血液回流受阻问题。

但由于该类药物作用于整个凝血-抗凝纤溶系统,在促进血栓溶解的同时并发出血
的风险,而对TAFI的研究有望解决这一问题,在解决血管再通的同时避免出血的风险，因此近年来国内外针对TAFI与血栓性疾病包括血栓相关的心脑血管疾病的研
究日益引起关注。

此外TAFI可通过活化化脓性细菌的表面调节缓激肽/激肽系统
进而调节炎症反应,因此其在炎症相关疾病方面也有所发现,同时随着对TAFI的研
究的深入,其在许多其他疾病中也发现扮演一定角色。

1 TAFI的发现及生物学特性
TAFI 最初在1988年由hendriks发现，而后在1991年及1994年分别被Eaton
等再次发现，1995年Bajzar再次分离出该物质，由于该因子的活化依赖于凝血酶，其活化产物可延长血栓凝块的纤溶时间，因此被命名为凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)。

TAFI主要在肝脏合成如，以酶原形式释放于血浆，属于金属羧肽酶家族，其活性主要受温度、竞争抑制剂及金属螯合剂调节：温度越高，TAFI活性越不稳定，竞争抑制剂如2一胍基巯乙基琥珀酸等精氨酸类似物及金属螯和剂比较容易
灭活TAFI，此外血液中的一些生物活性物质如纤溶酶、凝血酶、肝素则可使TAFI
活化。

2 TAFI与血栓性疾病的相关性研究
2.1静脉血栓疾病：Mirjam E[1]通过对743名健康人及 770血栓患者的全血中TAFI水平的对照研究发现血栓患者血液中TAFI水平高于正常人群，提示血液中TAFI水平升高同静脉血栓形成相关联，可能是静脉血栓形成的危险因素。

Kupesiz OA等[2]通过对健康儿童和dvt患儿的对比研究发现TAfi在dvt患儿的血浆水平升高，提示高水平TAFI可能与儿童dvt相关。

2.2动脉血栓及微血管血栓疾病：Soni H等通过对小鼠动脉血栓模型注射TAFI
抑制剂CPI，发现CPI在不影响内源性凝血及外源性凝血的情况下，缩短了溶栓时间[3]上述动物实验及临床研究从不同角度证实了，TAFI有可能在动脉血栓行疾病
的病理机制中发挥一定作用。

Emonts M等[4]通过对脑膜炎球菌败血症患儿的血
液中TAFI活化程度的研究发现。

在发生DIC的患儿TAFI的活性较未发生DIC患儿增高.而在Chen CC等通过对20例发生DIC的患者及20例脓毒血症患者的血液TAFI抗原水平检测发现，TAFI抗原水平在两组人群中无明显差异[5]此外在溶血尿
毒症综合征发现TAFI活性通该疾病的发生具有一定关联[6]。

上述相关研究表明提
TAFI在微血管血栓行疾病的发病机制中可能扮演一定角色,其具体机制仍有待研究。

3 TAFI与心脑血管疾病
Brouns R[7]等通过对136急性缺血性中风患者发病后7.5、24、72小时血液TAFI水平检测及预后的观察，发现发病72小时内TAFI水平减低的患者脑卒中继
续发展的风险增高，且预后较差，提示TAFI与急性脑卒中的预后相关；Claes Ladenvall[8]等通过对600名缺血性脑发作患者及正常人群的对照研究发现TAFI释
放激活态及血浆TAFI水平可能是缺血性脑发作的独立危险因素；梁红英等通过
34对心肌梗死患者和健康人对照研究发现心肌梗死组TAHa、TAHAg、Fbg均较对
照组显著增高。

推断TAFI可能是心肌梗死的危险因子[9]；林伟华等[10]通过对
152例冠状动脉粥样硬化心脏病治疗前后和40例健康人血浆TAFI水平进行检测
发现未经治疗的冠状动脉粥样硬化心脏患者及健康对照人群血浆TAFI水平明显低
于未经干预的冠脉硬化性心脏病患者，提示TAFI可能参与冠心病的病程。

刘利妍
等[11]在小鼠的动物实验中发现：动脉粥样硬化过程中TAFI水平升高，血浆TAFI
水平与血脂及凝血相关，提示TAFI可能参与AS的形成过程，TAFI活性升高可能
是动脉粥样硬化的致病因素之一。

总之国内外的相关研究都提示TAFI在心脑血
管疾病，尤其是缺血性脑卒中及冠心病的病程中扮演重要角色。

4TAFI与炎症性疾病Lawrence L.K.等[12]通过对TAFI前体基因缺陷的C5a诱导
的肺炎小鼠模型与C5a诱导的肺炎野生型小鼠模型的对照研究发现,TAFI生成障碍的小鼠炎症水平高于正常野生型,另外他们在对TAFI前体基因缺陷的的小鼠关节
炎模型与野生型小鼠关节炎模型也发现牵着炎症水平明显高于后者。

Koutroubakis 等[13]通过对132例炎症性肠病(IBD)与50例健康人的对照研究发现IBD患者血浆TAFI水平低于正常人群,提示TAFI的低表达可能参与IBD的发病机制。

Bruno
NE[14]等对用正常小鼠及TAFI合成缺陷小鼠造的免疫复合物介导的肾小球肾炎采
取相同治疗,同时对两组小鼠尿蛋白及血液尿素氮进行检测,发现TAFI缺陷组小鼠
肾功能检测指标明显好于无TAFI合成缺陷组小鼠,,提示血浆高水凭TAFI可能参与
了免疫复合物介导的肾小球肾炎反应。

此外Kemona-Chetnik I 等[15]对过敏性哮喘患者在发作状态下和正常状态下的血浆TAFI水平进行检测，发现哮喘发作状态下
的患者血浆TAFI水平明显高于未发作时。

上述发现都提示TAFI与炎症性疾病有
明显联系，为我们在炎症性疾病的研究提供了新的方向。

5 TAFI与其它疾病
杨杰等[16]应用ELISA法对急性白血病病人及例正常人的TAFI抗原水平检测,
并行统计学比较，发现急性白血病病人TAFI抗原水平异常增高,随病情好转逐渐
改善，提示TAFI抗原水平可反映急性白血病预后，可作为判断急性白血病预后一
项指标。

张连云[17]通过对不同病程阶段的肾衰患者与正常人的血浆TAFI、24小
时尿蛋白定量、血肌酐水平进行检测比较发现TAFI水平与24h尿蛋白定量和尿肌酐正相关，提示TAFI可能参与了慢性肾小球肾炎的病变进程,其增高程度可作为
判断慢性肾小球肾炎病情和预后的指标。

Balcik OS等[18]对27例多发骨髓瘤患者
及27例对照人群的血清TAFI水平进行检测和统计学分析，发现多发骨髓瘤患者TAFI水平高于正常人，提示TAFI可能参与多发骨髓瘤的病程。

Gresle P,等[19]通
过对67例肝硬化患者血浆TAFI水平定期检测和3年随访，发现血浆TAFI水平减
低的患者三年生存率减低，提示TAFI可作为肝硬化预后的评价指标，为肝移植患
者的筛选提供依据。

此外相关研究还发现外周血管疾病患者血浆TAFI水平显著高
于对照组,提示血浆高水平TAFI可能是外周血管疾病的危险因素[20].李小娜等[21]
对50名无并发症糖尿病患者和并发微量蛋白尿的2型糖尿病患者血浆TAFI水平
进行检测分析，发现两组对象血浆TAFI水平有统计学差异，且在后一组患者TAFI 水平与尿微蛋白排泄率呈正相关，提示2型糖尿病微量白蛋白尿症的发生于血浆TAFI升高有关，为延缓或治疗2型糖尿病微量白蛋白尿症提供了可能。

上述研究
表明TAfI与多种疾病相关联,尽管其在各种疾病的发生发展中具体角色还不明确。

但它的发现为许多疾病的研究打开了新的窗口。

总之，TAFI为凝血和纤溶瀑布之间的联系及炎症反应网络提供了重要的线索，越来越多的资料表明，其在许多疾病的发生、发展过程中扮演着比较重要的角色。

由于TAFI调节的是血栓局部的纤溶活性，对其以外的正常止血功能无明显干扰，
这样抑制TAFI不仅提高溶栓效果，而且不会增加出血的危险性，因此其在凝血-
纤溶失衡疾病包括血栓、急性冠脉综合症、缺血性脑卒中的发病机制中的作用受
人瞩目。

TAFI作为一个新的联系纤溶和炎症的因子，其本身及它与临床疾病的相
关性研究仍有待进一步深入。

参考文献
[1]Meltzer ME, Lisman T, de Groot PG,eal. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-
1[J].Blood. 2010 ,116(1):113-21.
[2]Kupesiz OA,Chitlur MB, Hollon W,etal.Fibrinolytic parameters in children with noncatheter thrombosis: a pilot study.[J] Blood Coagul Fibrinolysis,2010,21(4):313-9. [3]Soni H, Sharma A, Bhatt S,etal. Antithrombotic effects due to pharmacological modulation of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in rats.[J].
Pharmacology,2008,82(4):304-9.
[4]Emonts M,de Bruijne EL, Guimar?es AH,etal.Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor is associated with severity and outcome of severe meningococcal infection in children [J] .Thromb Haemost,2008,6(2):268-76.
[5]Chen CC, Lee KD, Gau JP,etal.Plasma antigen levels of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor did not differ in patients with or without disseminated intravascular coagulation. [J].Ann Hematol,2005,84(10):675-80.
[6]Sucker C, Hetzel GR, Farokhzad F,etal, Association of genotypes of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitors with thrombotic microangiopathies--a pilot study [J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(5):1347-50.
[7]Brouns R, Heylen E, Willemse JL, etal. Carboxypeptidase U (TAFIa) decreases the efficacy of thrombolytic therapy in ischemic stroke patients [J] .Thromb
Haemost,2010,8(1):75-80.
[8]Ladenvall C, Gils A, Jood K,etal. Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor Activation Peptide Shows Association With All Major Subtypes of Ischemic Stroke and With TAFI Gene Variation . Arteriosclerosis [J] .Thrombosis and Vascular
Biology,2007,27: 955-962.
[9]梁红英、邝开安、张淑玲.心肌梗死患者凝血酶激活纤溶抑制物与纤维蛋白原
的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志,2011,19(1):83-83.
[10]林伟华、何艳、黄秀红等.凝血纤溶系统标志物动态变化标志物在冠状动脉粥
样硬化性心脏病的研究[J].国际检验医学杂志,20 11,32(12):1279-1279.
[11]张铭朋刘向群刘利妍.TAFI与动脉粥样硬化性心脑血管疾病关系的研究进展[J].中国老年学杂志,2006,26(5):721-723.
[12]Leung LL, Nishimura T, Myles T. Regulation of tissue inflammation by thrombin-activatable carboxypeptidase B (or TAFI)[J]. Adv Exp Med Biol. 2008;632:61-9.
[13]Koutroubakis IE, Sfiridaki A, Tsiolakidou G, etal. Plasma thrombin-activatable
fibrinolysis inhibitor and plasminogen activator inhibitor-1 levels in inflammatory bowel disease .[J].European Journal of Gastroenterology &
Hepatology,2008,20(9):912-916. P
[14]Bruno NE, Yano Y, Takei Y,etal, Immune complex-mediated glomerulonephritis is ameliorated by thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor deficiency.[J]. Thromb Haemost.2008 ,100(1):90-100.
[15]Kemona-Chetnik I, Kowal K, Kucharewicz I,etal. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) in allergic asthma patients[J].Przegl Lek,2006,63(12):1281-5.
[16]杨杰邓东红林发全等.急性白血病患者凝血酶激活的纤溶抑制物抗原水平检测的临床意义[J].血栓与止血学,2011,4:152-154.
[17]连云，慢性肾小球肾炎患者血清凝血酶激活的纤溶抑制物和肿瘤坏死因子的水平变化及临床意义[J]．中国现代医学杂志，2010,15:359-2361.
[18]Balcik OS, Albayrak M, Uyar ME,etal, Serum thrombin activatable fibrinolysis inhibitor levels in patients with newly diagnosed multiple myeloma.[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2011, Jun;22(4):260-3. PMID:21297448
[19]Gresele P, Binetti BM, Branca G,etal, TAFI deficiency in liver cirrhosis: relation with plasma fibrinolysis and survival[J].Thromb Res,2008,121(6):763-8. PMID:17915296 [20] de Bruijne EL, Gils A, Rijken DC,etal, High thrombin activatable fibrinolysis inhibitor levels are associated with an increased risk of premature peripheral arterial disease.[J] .Thromb Res,2011,127(3):254-8. PMID:21195459
[21]李小娜、丁进芳、王风兰等，凝血酶激活的纤溶抑制物与2型糖尿病微量白蛋白尿症的关系[J].中华检验医学杂志,2006,29(7):620-621.。