慢性疼痛药物治疗新进展

NSAIDs与CV/GI风险
• FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警 示”，告知患者此类药有潜在的发生CV和严重的、 甚至危及生命的GI出血风险 • FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书， 增加有潜在CV和GI风险的内容 • FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类 药物存在严重的潜在的CV/GI风险 • 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等
COX-1 •结构酶 •存在于多种组织 •人体正常成分 •诱导产物PGE2等 •可保护胃粘膜
COX-2 •诱导酶 •存在于炎症部位 •炎症诱导产生 •诱导产物PG导致炎症介质 •释放,诱发疼痛和炎症
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NSAIDs在疼痛治疗中的应用
• 酸性非甾类消炎药的共同特征
－pka 3.5-5.5 －血浆蛋白结合率高 95%-99.7% －解热镇痛有封顶效应 －消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应
理想的阿片类药物
• μ受体高选择性，强效镇痛作用 • 给药方式无创, 方便 • 起效快，用药间隔时间长 • 峰谷比低，血药浓度稳定 • 代谢完全，代谢产物无毒副作用 • 不良反应少，程度轻
使用阿片类药物的关注点
• 一般关注：镇静，恶心呕吐，便秘，尿潴留 • 特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱， 疼痛高敏，种族、性别、年龄变异
慢性疼痛？
慢性疼痛：病程和病理复杂，常有解剖和神经通 路改变。 持续时间长，通常＞6-3-1个月（不绝对），有时 终生存在。 “超出了预想的时间范围”，即可界定为慢性疼 痛。
慢性病疼痛机制复杂 “无痛”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的治疗
是个长期艰巨的任务。
急性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其是神
NSAIDs的分类和代表药物
类 别 代表药物 吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、 芬必得、可塞风 低剂量阿司匹林 美洛昔康、依托度酸 塞来昔布、罗非昔布
非选择性COX抑制剂 选择性COX１抑制剂 选择性COX２抑制剂 特异性COX２抑制剂
NSAIDs
花生四烯酸
环氧化酶(COX) （两种COX异构体）
前列腺素
阿片药物导致的便秘
• 口服强阿片类药物+纳络酮或去甲纳曲酮已在临床用于减低 强阿片的胃肠道副作用，如羟考酮与纳络酮以5：1比例制成 的合剂可明显减低便秘的发生
抗抑郁、抗惊厥药物
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抗抑郁药,抗惊厥药
• 三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他抗抑 郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定。 • 慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%)，但无抑郁患者使用抗 抑郁药也有镇痛协同作用。 • 抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以防副作用,镇痛作 用常在3-5天内发生,早于抗抑郁效应的呈现。
抗抑郁药、抗惊厥药
• 抗抑郁药与曲马多或阿片类药物合用必须从低剂量开始,并 严密监测可能发生的5HT综合症和其他副作用。 • 抗抑郁药杜洛克辛对糖尿病和带状疱疹后遗痛也有确定的 疗效。 • 抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子 通道的加巴喷丁对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛有突出 疗效。
高致敏性
血管性水肿,支气管痉挛
NSAIDs的胃肠毒性
每年在美国 – 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院>100,000 – 估计引起 15,000～16,500 死亡 每年在英国 – 18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用 有关(总数的30%) – 估计引起 2,500患者死亡
NSAIDs的血栓、心血管副反应
阿片类药物
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阿片治疗的原则
• 在非癌痛治疗中使用日益广泛。 • 在慢性疼痛治疗中更主张使用控缓释药物和长时间作用的 药物。 • 在疼痛治疗中无封顶效应。 • 对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易 发生耐受。 • 除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用。 • 无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似。

丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶 苯甲酰胺类：甲氧氯普胺 皮质激素类：地塞米松、倍他米松 抗胆碱类：东莨菪碱 5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼 阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron） 抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)

抗呕吐药受体亲合力
使用阿片后的耐受
• 长期或反复给予阿片药可导致进行性增高的疼痛高敏， 停药后阿片依赖增加。 • 内在化过程比较强的芬太尼较之吗啡不易产生耐受。 • 疼痛耐受与年龄有关。
阿片药物和睡眠呼吸暂停
• 阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停。 • 阿片药物+镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用。 • 中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数185次/h，呼吸率<4次 /min，睡眠间隙<7.5次呼吸，潮气量<200-300ml。
故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规 定剂量使用药物 • 非酸类NSAIDs包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等
NSAIDs的副作用
剂量依赖的毒性 不能耐受、消化不良 胃肠出血 溃疡、出血/穿孔
液体潴留、浮肿、高血压 肾功能不全/衰竭–急性/慢性 心衰
上消化道
肾
促使血液丢失
抗血小板作用
对慢性疼痛的认识
• 长期的疼痛信号传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果 –神经重塑 –神经的逆向放电，出现自发性疼痛 –疼痛的皮区分布界限紊乱 –痛觉过敏 –痛觉异常 –拮抗阿片受体
对慢性疼痛治疗的认识
• 疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分。 • 治疗疼痛的目的是最大限度的止痛、最小的副作用和提高生 活质量。 • 规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响。 • 全面的疼痛治疗有助于延长患者的寿命。 • 慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴 定和治疗爆发痛。
死亡事件数
任何NSAIDs 阿司匹林 布洛芬 萘普生 吲哚美辛 吡罗昔康 酮洛芬 0 1 1.70 1.61
2.06
42 2 2.86 12 7
2.26 1.84 1.90 2 3 4 5
10 7 4 6
心血管相关死亡事件的危害比（95%可信区间）
Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.
对慢性疼痛治疗的认识
• 研究模式从单一治疗到多模式治疗。 • 从症状治疗到机制治疗，即认为只有在机理上产生突破并衍 生出新的治疗方法才能取得治疗的真正进步。 • WHO三阶梯治疗的扩展，微创介入贯穿于一、二、三线药 物治疗的始终，三阶梯治疗原则和内涵有很大改变。
慢性疼痛药物治疗新进展
樊碧发
什么是疼痛？
An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真实的或潜在的组织损伤导致的，并被个体记忆、经 验和情感修正的不愉快感觉和情感经历。 谁疼谁知道—疼痛受个体经验的影响 高度主观性，导致治疗不够
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慢性疼痛的治疗
• 阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药 与小剂量拮抗药/激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点。 • 对COX-2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制， 抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的 应用价值，以及α2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸 受体的药物的研究也是关注的重点。
阿片药物导致的便秘
• 便秘的诊断标准：正常饮食下排便次数<3次/周或排便间隔 时间>3天，粪便干结，排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。 • 胃肠道有丰富的阿片受体分布，外周因素是导致便秘的主要 原因，鞘内给予阿片类药物便秘发生较少、较轻。
透皮芬太尼导致的便秘发生率低
• 透皮芬太尼脂溶性高，分子量小，易透过皮肤屏障， 在真皮层和皮下吸收入血，生物利用度达92%。 • 透皮芬太尼因药物无胃肠道和肝脏首过，芬太尼在 胃肠道浓度与脑脊液相仿，其导致便秘作用低于口 服速释或控缓释吗啡或羟考酮或氢吗啡酮。 • 芬太尼高血浆蛋白结合率保证了药物在血液中浓度 稳定，发挥长时间镇痛作用。
药物分类 吩噻嗪类 丁酰苯类 抗组胺药 抗胆碱药 苯甲酰胺类 5-HT3受体拮抗药 三环抗抑郁药 多巴胺（D2） ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ ＋～＋＋ ＋ ＋＋＋ — ＋＋＋ M-胆碱能受体 ＋～＋＋ — ＋＋ ＋＋＋＋ — — ＋＋～＋＋＋ 组胺受体 ＋＋～＋＋＋ ＋ ＋＋＋＋ ＋ ＋ — ＋＋＋～＋＋＋＋ 5-HT3受体 — ～＋
50 45
45
出现不良事件的患者数
40 35 30 25 20 15 10 5 0
血栓事件 心脏事件
罗非昔布 萘普生
28 19 10 11 8 6
心血管事件
外周血管事件
NSAIDs 增加心血管相关死亡风险
2005年的一项基于人群的对照研究选取了1975～2003年间454名斯堪的那维亚口 腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者 心血管相关
NSAIDs药物
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NSAIDs在疼痛治疗中的应用
• 分类： －根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂
－根据理化性质分为酸类和非酸类 －根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 －根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等
• 通过抑制环氧化酶，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈 增高，从而发挥镇痛、消炎、解热作用。
临床值得关注的药物
• • • • • 牛痘疫苗接种家兔皮肤炎性提取物 前列地尔 氟比洛芬酯 草乌甲素 羟考酮
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慢性疼痛药物治疗的思考
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对慢性疼痛的认识
• 慢性疼痛是一种疾病 –病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼 痛的主要原因。 –疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑。 –外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的 产生和传递的增加。 –长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造 成一系列不良后果。
阿片药物导致呕吐的发生机制和治疗
• 呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区（Area postrema ）化 学触发带和孤束核上方。 • 化学触发带包括了5-HT3、 5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、 大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位。 • 5-HT3受体位于迷走神经传入纤维终止处的脑干化学感受带 中央。 • 恶心呕吐的传出神经途径包括迷走神经，交感神经和膈神 经。
— ～＋ — — ＋＋ ＋＋＋＋ —
— 表示无作用，＋ 多少表示作用强度
治疗阿片药物导致的恶心呕吐
• 选择抗呕吐药物及给药时间，如果一类药物无效就应换用 另一类药物。 • 5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最 有效且副作用小的药物。 • 临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心 呕吐，不需要临时使用解救药物。
• 抗呕吐药的作用部位

作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类 作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、 5-HT3 拮抗药、苯甲酰胺类


作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药 作用在内脏传入神经： 5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂 量）

• 抗呕吐药的分类 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)
经病理性疼痛的研究尚在起步阶段。
慢性疼痛的治疗
大脑皮层
精神 治疗 心理 治疗
丘脑
边缘系统
阿片类药物
三环系统药物
脊丘束
硬膜外激素、局麻药
后根神经节
经皮电刺激
非 甾 体类 抗炎 药 激素类药
伤 害
神经阻滞
交感神经节
有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束 下行传导束
非甾体类抗炎药和激素类药物 非甾体类抗炎药和激素类药物的作用 的作用 位点在伤害性刺激损伤的外周区域； 经皮电刺激 经皮电刺激对有髓神经纤维有作用； 对有髓神经纤维有作用； 交感神经阻滞 交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼 可以阻断交感神经的疼 痛传导； 脊髓丘脑侧束是 脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药 硬膜外激素和麻醉药 的作用部位； 丘脑是 丘脑是阿片类药物 阿片类药物的作用靶位。 的作用靶位。 心理治疗 心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑 干扰对疼痛的理解则在大脑 皮质水平。 三环类药物和其它抗抑郁药物 三环类药物和其它抗抑郁药物在于影 在于影 响下传到脊髓后根的下行传导束，且它 们也作用于脊髓后根神经节