免疫治疗中致死性副作用ppt课件
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样综合征 ✓心肌纤维化，心脏骤停和充血性心力衰竭等
11
• ICI相关心脏毒性
Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润 12
• ICI心脏毒性的临床特征
➢ 男性中比女性更常见 ➢ 不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常
见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎 （41%）和血管炎（60%）更常见 ➢ 死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的 死亡分别为50%、21%和6% ➢ 多发生在ICI治疗的早期，持续时间长
自身抗体
4
除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺 抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲
状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击
3
• WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE
免疫检查点抑制剂的致死性 副作用的机制和处理
Mechanism and treatment of lethal toxicity induced by immunological checkpoint inhibitors in cancer
• irAE累及器官
内分泌系统
垂体炎、甲状腺功能异常
呼吸系统
免疫相关肺炎
其它
血液毒性，肾脏毒性， 神经毒性，眼毒性
皮肤毒性
皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细 胞升高的药疹
心血管毒性
心肌炎、心包疾病、血管炎、 心律失常
消化系统
肝炎、胰腺炎、结肠炎
2
• 致死性irAE的可能机制
通过补体调节的抗免疫检查点反应
1
如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-
中位死亡时间 64天 43天 35天
7
• 随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表
2017.05
ESMO
2017.12
SITC
2018.02
ASCO
2018.11
NCCN
Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. NCCN Guideline v1 2018 ；NCCN Guideline v１ 201９. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
➢ 大体相仿，细节存在差异 ➢ 常见AE证据来源单一，证据局限
➢ 消化系统肿瘤等irAE谱不详 ➢ 东西方人群数据差异 ➢ 单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足
➢ 少见/罕见或致死性AE证据不足
10
• ICI相关心脏毒性
✓心肌炎 ✓ICI心脏毒性最常见的表现 ✓nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合
涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案 ➢ 证据级别：均基于专家共识 ➢ 制定过程：多学科讨论 ➢ 管理基础：AE的严重程度 ➢ 治疗措施：是否停用 ICI，是否使用药物干预 ➢ 药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，
其他免疫抑制剂为补救治疗
成功：解决了绝大多数irAE的管理
9
• However
• 指南解决了大多irAE管理问题
常见irAE
➢ 皮肤毒性 ➢ 胃肠道毒性 ➢ 肝脏毒性 ➢ 肺部毒性 ➢ 内分泌毒性
罕见irAE
➢ 心血管毒性 ➢ 血液毒性 ➢ 肾脏毒性 ➢ 神经毒性 ➢ 眼毒性 ➢ 骨骼肌肉毒性
Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95
心肌炎的情况下射血分数可能保持不变
14
• 心脏毒性的诊断和治疗
➢ 一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立 即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗
• 2009年至2018年1月Vigilyze数据 库中共有613例致死性irAE
• 不同药物所导致的致死性irAE不 同
• 心肌炎死亡率最高，达39.7%
4
• ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析)
• 出现irAE的中位时间为15天（3~543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天
研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关 心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上调，
包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细胞因
子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF
wk.baidu.com
• 心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢
5
• irAE发生率及死亡率
• 不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异
➢ 致死性irAE主要发生于治疗早期 ➢ 不同药物发生时间不同
Ipilimumab 抗PD-1治疗 联合治疗
中位发生时间 40天 40天 14.5天
4抗原的患者， CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体
激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎
存在同源抗原
2
T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识
别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性
细胞因子的产生
3
CTLA-4发生率约0.27% ✓多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎
和重症肌无力。总体死亡率高（46％），联 合ICI治疗明显高于单药治疗（67％对36％） ✓射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准 的可靠性不足
✓非心肌炎的心脏毒性 ✓心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的Takotsubo
13
• 心脏毒性的诊断和治疗
➢ 心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合 并症的患者，可能不合适或不可行的
➢ 心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76％和96％的敏感性和特异性 ➢ 由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋
白水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者 ➢ 射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性
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• ICI相关心脏毒性
Nivolumab治疗诱导的心源性休克患者的心脏尸检分析，心肌大量淋巴细胞浸润 12
• ICI心脏毒性的临床特征
➢ 男性中比女性更常见 ➢ 不同肿瘤存在差异：肺癌患者心包疾病更常
见（56%），而晚期黑色素瘤患者心肌炎 （41%）和血管炎（60%）更常见 ➢ 死亡率高，心肌炎、心包病和血管炎导致的 死亡分别为50%、21%和6% ➢ 多发生在ICI治疗的早期，持续时间长
自身抗体
4
除了针对T细胞调节的免疫，抗PD-1或PD-L1治疗还调节体液免疫，增强已有的抗甲状腺 抗体水平，甲状腺疾病可能发生于接受抗PD-1治疗的存在抗甲状腺抗体的患者中，出现甲
状腺抗体；PD-1可能参与维持自我耐受，保护宿主正常组织免疫系统免受攻击
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• WHO药物警戒数据库系统（Vigilyze）中致死性irAE
免疫检查点抑制剂的致死性 副作用的机制和处理
Mechanism and treatment of lethal toxicity induced by immunological checkpoint inhibitors in cancer
• irAE累及器官
内分泌系统
垂体炎、甲状腺功能异常
呼吸系统
免疫相关肺炎
其它
血液毒性，肾脏毒性， 神经毒性，眼毒性
皮肤毒性
皮疹、白癜风、伴嗜酸性粒细 胞升高的药疹
心血管毒性
心肌炎、心包疾病、血管炎、 心律失常
消化系统
肝炎、胰腺炎、结肠炎
2
• 致死性irAE的可能机制
通过补体调节的抗免疫检查点反应
1
如：经CTLA-4抑制剂后的垂体炎，CD4+T细胞的弥漫性浸润；对垂体中表达高水平CTLA-
中位死亡时间 64天 43天 35天
7
• 随着ICI进入临床实践，IO副反应管理指南/共识陆续发表
2017.05
ESMO
2017.12
SITC
2018.02
ASCO
2018.11
NCCN
Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. J Immunother Cancer. 2017 Nov 21;5(1):95. NCCN Guideline v1 2018 ；NCCN Guideline v１ 201９. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1714-1768.
➢ 大体相仿，细节存在差异 ➢ 常见AE证据来源单一，证据局限
➢ 消化系统肿瘤等irAE谱不详 ➢ 东西方人群数据差异 ➢ 单药或仅ICPis为主，联合治疗经验不足
➢ 少见/罕见或致死性AE证据不足
10
• ICI相关心脏毒性
✓心肌炎 ✓ICI心脏毒性最常见的表现 ✓nivolumab单药发生率约0.06%，PD-1联合
涵盖临床表现，流行病学、诊断评估和管理方案 ➢ 证据级别：均基于专家共识 ➢ 制定过程：多学科讨论 ➢ 管理基础：AE的严重程度 ➢ 治疗措施：是否停用 ICI，是否使用药物干预 ➢ 药物干预：大多数都推荐以糖皮质激素为首选治疗，
其他免疫抑制剂为补救治疗
成功：解决了绝大多数irAE的管理
9
• However
• 指南解决了大多irAE管理问题
常见irAE
➢ 皮肤毒性 ➢ 胃肠道毒性 ➢ 肝脏毒性 ➢ 肺部毒性 ➢ 内分泌毒性
罕见irAE
➢ 心血管毒性 ➢ 血液毒性 ➢ 肾脏毒性 ➢ 神经毒性 ➢ 眼毒性 ➢ 骨骼肌肉毒性
Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95
心肌炎的情况下射血分数可能保持不变
14
• 心脏毒性的诊断和治疗
➢ 一旦诊断ICI诱导的心肌炎或其他与ICI治疗特异性相关的心脏损伤，就必须立 即开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗
• 2009年至2018年1月Vigilyze数据 库中共有613例致死性irAE
• 不同药物所导致的致死性irAE不 同
• 心肌炎死亡率最高，达39.7%
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• ICI相关致死性毒性的发生率和类型(多中心数据系统分析)
• 出现irAE的中位时间为15天（3~543天）;从症状发作到死亡中位时间为32天
研究发现ipilimumab诱发的3级或更高级别腹泻的结肠炎患者中，IL-17水平升高；ICI相关 心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎症细胞因子的基因转录物的表达上调，
包括CXCL10；接受ipilimumab和nivolumab联合治疗发生急性肾损伤的患者，促炎细胞因
子的血清水平升高，包括IL-1Ra、CXCL10和TNF
wk.baidu.com
• 心肌炎和爆发性肝衰竭呈现爆发性的临床过程，而神经系统irAE则进展相对缓慢
5
• irAE发生率及死亡率
• 不同ICIs致死性毒性反应发生时间各异
➢ 致死性irAE主要发生于治疗早期 ➢ 不同药物发生时间不同
Ipilimumab 抗PD-1治疗 联合治疗
中位发生时间 40天 40天 14.5天
4抗原的患者， CTLA-4阻断抗体可通过IV型（T细胞依赖性）和II型（IgG依赖性）的补体
激活免疫机制，导致侵袭性（坏死性）的垂体炎
存在同源抗原
2
T细胞交叉反应存在2种可能性，一种可能性是不同组织类型中存在相同的抗原，被TCR识
别；另一个原因是抗原可能不同，但具有足够的表位同源性
细胞因子的产生
3
CTLA-4发生率约0.27% ✓多数合并出现严重的非心脏irAE，包括肌炎
和重症肌无力。总体死亡率高（46％），联 合ICI治疗明显高于单药治疗（67％对36％） ✓射血分数作为心脏irAE严重程度的衡量标准 的可靠性不足
✓非心肌炎的心脏毒性 ✓心包炎，心包填塞和具有心尖部心肌病的Takotsubo
13
• 心脏毒性的诊断和治疗
➢ 心肌活检是确诊心肌炎的最佳标准，但在重症或高出血风险患者，或其他合 并症的患者，可能不合适或不可行的
➢ 心脏MRI，对于心肌炎的检测分别具有76％和96％的敏感性和特异性 ➢ 由于免疫调节心肌炎相关的高死亡率，建议心脏irAE筛查，心电图和肌钙蛋
白水平连续检测，特别是联合ICI治疗的患者 ➢ 射血分数用于确定心脏受累严重程度的有效性存在质疑，在暴发性ICI相关性