氨基糖苷类药物的合理用药

氨基糖苷类药物的合理用药
一、用药原则
1．抗菌谱和耐药性氨基糖苷类对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙雷菌属、沙门菌属等。

对产碱杆菌属、莫拉菌(Moraxella)属、枸橼酸菌属、不动杆菌属、布鲁菌属、嗜血杆菌属及分枝杆菌属等亦有一定抗菌活性。

氨基糖苷类对淋球菌、脑膜炎球菌等革兰阴性球菌的作用较差，对各组链球菌(如A组链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌)的作用弱，肠球菌属对之多数耐药，结核分枝杆菌对链霉素较敏感。

氨基糖苷类在碱性环境中抗菌作用较强，Ca2+、Mg2+、Na+、NH4+、K+等阳离子可抑制其抗菌活性。

细菌对氨基糖苷类产生耐药性的主要机制有：
(1)细菌产生氨基糖苷类钝化酶，这是临床菌株对本类药物产生耐药性的最主要原因。

多种细菌可产生钝化酶，使药物失效。

现已知的氨基糖苷类钝化酶有乙酰转移酶(AAC)3种、核苷转移酶(AAD)4种、磷酸转移酶（(APH)7种。

这些不同的酶作用于氨基糖苷类不同的碳原子上，使抗生素不能再与细菌核糖体相结合。

各种氨基糖苷类药物对不同的酶的敏感性很不一致。

有的可受多种酶影响，有的只被少数酶所钝化，故其耐药性表现不同，受多种酶钝化影响的药物，细菌的耐药现象较严重。

本类药物间显示一定的交叉耐药。

当两种药物可被同一酶所钝化时，则两药就呈交叉耐药。

卡那霉素被7种酶钝化。

庆大霉素则受5种酶影响。

而其中有4种酶是相同的。

因此，两药间存在着较密切的交叉耐药关系。

但尚有1-3种酶只对两药之一起作用。

此时，细菌对其中之一耐药，而对另—药物仍呈敏感。

即呈部分交叉耐药。

（2）细胞壁渗透性改变或细胞内转运异常，使药物不能进入细菌体内，临床上对阿米卡星耐药的细菌大多缘于此。

（3）作用靶位的改变，使药物进入菌体后不能与核糖体结合而发挥抗菌作用，这种情况较少见。

2. 体内分布氨基糖苷类口服吸收不良，仅适用于肠道感染；注射后可分布到体内许多重要器官中，可渗入胸腔或腹腔积液中。

本类药物主要经肾排泄，在尿中有较高浓度，有利于尿路感染的治疗。

它们在胆汁中浓度较低，对胆道感染的疗效差，并不易透过血-脑脊液屏障，不适用于中枢感染。

3. 适应证目前氨基糖苷类仍然是国内临床上常用的药物，主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌所致严重全身感染，包括胆道感染、骨和关节感染、肺炎、败血症、尿路感染、皮肤软组织感染等。

但处理病原菌尚未查明的严重感染或败血症，或严重革兰阴性杆菌败血症、肺炎、脑膜炎或金葡菌或肠球菌属感染时，本类药物常与其他抗生素联合应用。

氨基糖苷类对于链球菌的抗菌作用很差。

而链球菌是引起上呼吸道感染的主要细菌之一。

因此本类药物用于治疗是不合理的，不仅贻误治疗，而且增加了不良反应的发生。

4. 用药方法处理严重感染时，不论患者肾功能正常与否，均应给予首次冲击量（见表2-2)，以保证组织和体液中迅速达到有效浓度。

给剂量应按去脂肪后的体重（或标准体重)+40％x超重部分计算，由于在不同病人中所达到的血药浓度和半衰期往往波动很大，有条件时应进行血药浓度监测，据以调整剂量，做到给药个体化。

表2-2 氨基糖苷类的首次冲击量
药物首次冲击量(10mg／kg)
庆大霉素、妥布霉素 1.5-2
卡那霉素、阿米卡星 5-7.5
奈替米星 1.3-3.25
5. 联合用药原则氨基糖苷类与青霉素类或头孢菌素类联合常可获得协同作用。

青霉素和链霉素联合对于草绿色链球菌亦具协同作用。

其他可能有协同作用的联合有：与耐酶半合成青霉素(如苯唑西林)联合作用于金葡菌；与青霉素(或氨苄西林)或万古霉素联合作用于肠球菌属；与头孢菌素类联合作用于肺炎克雷伯菌；与青霉素或氨苄西林联合作用于李斯特菌属；与羧苄西林或哌拉西林联合作用于铜绿假单胞菌等。

二、注意事项
1．不良反应及解决方法
(1)耳毒性：所有的氨基糖苷类药物都有一定的耳毒性，但强弱程度各不相同。

较易引起前庭功能失调的药物有卡那霉素、链霉素、西梭米星、庆大霉素、妥布霉素等。

较易引起耳蜗神经损害的药物有卡那霉素、丁胺卡那霉素等。

新霉素和巴龙霉素全身用药(如新霉素留置腹腔，吸收甚多)也有较强的耳蜗损害作用，但口服则吸收甚少，口服常规剂量，无明显毒性。

病人处于失水状态或患有肾脏病，药物不能正常排泄时可导致血药浓度过高，而毒性也相对显示较强。

(2)肾毒性：所有的氨基糖苷类药都有一定的肾毒性，主要损害近端肾曲管，轻者可致蛋白尿、管型尿，继而尿中可出现红细胞，尿量减少或增多，严重者可出现氮质血症、肾衰竭等。

尿液变化可在用药后第3-6日发生，一般为可逆性。

肾毒性的大小与药物剂量大小，疗程长短密切有关。

因此需要严格地掌握剂，量和疗程。

本类药物在应用期间应勤作血尿检查，如有明显变化则应及时停药。

(3)神经肌肉阻滞：氨基糖苷类的箭毒样作用，阻滞神经-肌肉的传导，表现为心肌抑制，肌肉松弛，血压下降，有引起呼吸骤停，突然死亡的危险。

多见于肾功能不足、血钙低下及原患有重症肌无力的患者。

同时应用肌肉松弛药可加重反应。

本反应与药物的血浓度密切有关，静脉推注或腹腔内放置本类药物有较大的危险性，因此应尽量避免，但肌注或静滴给药时也有发生的可能，应提高警惕。

新斯的明(肌注)和钙剂(静注)可对抗此类反应，抢救时应作人工呼吸。

(4)过敏反应：氨基糖苷类药物也可引起过敏反应，包括过敏性休克，皮疹、荨麻疹、药热、粒细胞减少、溶血性贫血等。

(5)其他：对一种氨基糖苷类过敏的患者可能对其他氨基糖苷类也过敏。

另有血象变化、肝酶增高、面部及四肢麻木、周围神经炎、视力模糊等。

口服本类药物可引起脂肪性腹泻。

菌群失调和二重感染也有发生。

2．用药途径和作用氨基糖苷类不易由消化道吸收，口服只用于肠道感染。

注射用药吸收迅速、完全，用以治疗各系统和全身感染。

氨基糖苷类的注射方式主要有肌注和静滴两种。

静滴的方法是将一次用量加入100-200ml输液中，缓缓滴人，约60分钟滴完。

氨基糖苷类不宜静推，因为本类药物的毒性和其血浓度密切相关。

静推的进药速度快，在短时间内血中物浓度甚高，有增强毒性作用的可能。

此时，不仅耳毒性、肾毒性增强，更危险的是发生神经肌肉阻滞，有引起呼吸骤停，突然死亡的危险，应予避免。

3. 氨基糖苷类的抗生素后效应和每日一次给药法从细菌抑制实验发现，细胞接触本类药物后，当药物浓度下降到有效浓度之下，在相当时间内，未杀死的细菌仍处在受抑制状态，这种现象称为抗生素后效应（PAE）。

因此，认为可以减少每日的给药次数。

该方案已获国内外学者所公认，将一日2—3次的给药方法改为每日一次。

即将一日量中集中到一次给药。

这样不但可提高疗效，而且还可减轻耳毒性和肾毒性。

但对于肾功能不足、血钙低下或有肌无力倾向的患者要慎重。

4. 血药浓度监测临床上应用氨基糖苷类抗生素时均应尽可能进行血药浓度检测，根据测定结果调整用量，下列情况进行血药浓度监测尤属必要：（1）肾功能减退或衰竭患者；②早产儿、新生儿、婴幼儿或老年患者；（3）休克、心力衰竭、腹水或严重失水等患者；④肾功能在短期内有较大波动者。

肾功能正常者宜在用药的第2日测定血药峰浓度，以确定是否已到达有效浓度，在用药第4日或5日测定谷浓度，以避免血药浓度过高而引起毒性反应。

此后可根据情况每周测定峰，谷浓度1--2次。

肾功能减退或波动很大者，以及在调整用药方案后的一、二日内，应重复测定血药峰浓度和谷浓度，并根据情况随时监测。

不能监测血药浓度时，则应按照肾功能减退的程度调整维持量(见表2-3)，肾功能应按肌酐清除率计算，肌酐清除率可直接测定或从患者血肌酐值按下式计算。

成年男性肌酐清除率=(140-年龄)X标准体重(kg)／72X患者血肌浓度(mg／dl)
或(140-年龄)X标准体重(kg)／50x患酐浓度(umoL／L)
成年女性肌酐清除率=(140-年龄)X标准体重(kg)xO．85／72x血肌酐浓度(mg／dl)
或(140-年龄)X标准体重(kg)xO．85／50x患者血肌酐浓度(umol／L)。

表2-3 氨基糖苷类的维持量
肌酐清除率（ml／min）/(ml／s) 半减期（h）
90/1.50 3.1
80/1.33 3.4
70/1.17 3.9
60/1.00 4.5
50/0.67 5.3
40/0.67 6.5
30/0.50 8.4
25/0.42 9.9
20/0.33 11.9
17/0.28 13.6
15/0.25 15.1
12/0.20 17.9
10/0.17 20.4
7/0.12 25.9
5/0.08 31．5
2/0.03 46．8
0/0 69．3
(1)本表不适用于新生儿或儿童患者。

(2)肌酐清除率<lOml／min(<0．17ml／s)者，剂量应结合血药浓度测定结果加以调整
5．联合用药
(1)当本类药物与其他耳毒性药物(如红霉素、万古霉素与去甲万古霉素、多粘菌素，阿司匹林)或强利尿药(呋塞米等)联合应用时，可显示协同毒性。

(2)与头孢菌素类某些品种联合应用，有可能使肾毒性加重。

右旋糖酐可加强本类药物的肾毒性。

(3)肌肉松弛药或具有此种作用的药物(如地西泮等) 联合应用可致神经肌肉阻滞作用的加重，新斯的明或其他抗胆碱酯药均可拮抗神经-肌肉阻滞作用。

（4）本类药物与碱性药(如碳酸氢钠，氨茶碱等)联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。

（5）霉素类对某些链球菌的抗菌作用可因氨基糖苷类的联合而得到加强。

如目前公认草绿色链球菌性心内膜炎和肠球菌感染在应用青霉素类的同时可用链霉素(或其他氨基糖苷类)。

-革兰阴性杆菌感染，可以哌拉西林或头孢菌素类与氨基糖苷类联合β-内酰胺类，但对其他细菌是否有协同增效作用并未肯定，甚至有两种药物联用而致治疗失败的报道，因此，这两类药物的联合必须遵循其适应证，不要随意使用。

（6）氨基糖苷类与(头孢菌素类与青霉素类)混和可导致相互失活，因此需联合应用上述抗生素时必须分瓶滴注。

三、临床用药的选择与比较
1. 氨基糖苷类主要用于一些革兰阴性杆菌的感染。

庆大霉素等对金葡菌也有作用，应按照其抗菌谱选用。

本类药物对链球菌是无效的，故庆大霉素不应用于链球菌引起的上呼吸道感染。

本类药物对厌氧菌无效。

由于本类药物可抑制正常的肠道革兰阴性杆菌(如大肠杆菌等)的生长，因此反可引起某些厌氧菌的滋生。

一些厌氧菌(如脆弱拟杆菌)感染的发生常和本类抗生素的应用有关。

因此，不要盲目地使用本类药物。

2. 本类药物中可用于结核菌感染的有链霉素和卡那霉素，以前者为常用，后者因毒性较大而应用较少。

3. 有抗铜绿假单胞菌作用的氨基糖苷类抗生素有庆大霉素、妥布霉素，阿米卡星等。

而链霉素、卡那霉素、核糖霉素对铜绿假单胞菌无效。

4. 各种氨基糖苷类抗生素对微生物所产生的钝化酶的敏感性是不同的。

因此，当病菌对于一种氨基糖苷已耐药时，可考虑换用阿米卡星、奈替米星和阳异帕米星等对钝化酶稳定的品种。

5. 肾毒性的强弱次序为：卡那霉素和西梭米星>庆大霉素和丁胺卡那霉素>妥布霉素>链霉素。

------载于《合理用药》第4版谢惠民主编。