SHB-1000型三维运动混合机清洁验证方案

SHB-1000
三维运动混合机清洁验证方案(阿莫西林克拉维酸干混悬剂)
辅仁药业集团有限公司
验证/确认方案审批表起草:
审核:
批准:
目录
1、概述------------------------------------------------------------------------ 错误!未定义书签。

2、验证目的------------------------------------------------------------------ 错误!未定义书签。

3、验证组织、职责、及时间安排 -------------------------------------- 错误!未定义书签。

验证职责 ---------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

验证时间安排 ---------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

4、验证适用范围 ----------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

5、风险评价------------------------------------------------------------------ 错误!未定义书签。

评估方法 ---------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

风险评估表 ------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

6、验证前确认 -------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

相关文件的确认------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

人员培训的确认------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

主要检测仪器确认--------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

7、清洁剂的确认方案 ----------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

8、取样部位确定 ----------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

取样部位确定的原则------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

确定取样部位 ---------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

9、残留物限度中的目标物选择 ----------------------------------------- 错误!未定义书签。

10、清洁方法及折装顺序预定方案------------------------------------- 错误!未定义书签。

设备外表面 ------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

设备内表面 ------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

折装顺序 ---------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

11、验证项目及批次 ------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

外观检查 ---------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

微生物限度检测------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

清洁剂（%NaOH溶液）残留量检测----------------------------- 错误!未定义书签。

12、偏差处理 ---------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

13、验证评价与结论------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

验证结果分析 ---------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

验证存在问题及建议------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

对本次验证得出的结论。

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14、再验证周期 ------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

15、验证合格证书 ---------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

16、附件 ---------------------------------------------------------------------- 错误!未定义书签。

1、概述
为防止因设备清洁不彻底而导致的污染、交叉污染，故每次生产结束后/更换品种要按照设备的清洁规程对设备、容器进行清洁和消毒。

生产设备清洁是指从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、微生物及环境污染物等。

清洁后的评估项目包括外观检查、微生物限度检查、最终清洁水样检测、活性物质残留量、清洁剂残留量等，如果清洁消毒后各评估项目均达到预先设定的可接受标准，则说明按该清洁程序的清洁消毒效果符合工艺要求。

2、验证目的
证明青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机所使用的清洗程序能够有效地除去残留物，达到预先确定的限度，从而避免污染、交叉污染的产生，有效地保证药品质量。

3、验证组织、职责、及时间安排
2013年月日至月日进行方案培训，进行技术准备。

2013年月日至月日进行方案实施。

2013年月日至月日形成验证报告。

4、验证适用范围
本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机清洗
的验证。

5、风险评价
评估方法
进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA 技术包括以下几点。

5.1.1风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。

5.1.2风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。

5.1.3判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。

5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）
严重程度（S）的评定等级表（表一）
RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。

RPN = Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性) RPN（max）=27，RPN（中）=8；根据R值及出现的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改进；8≤RPN≤12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；＞12时为高风险。

风险优先数量等级评定表（表四）
对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA 分析评估见下表。

清洁和清洁验证风险评估表
目的：提供合法文件来证明三维运动混合机是在可靠的前提下进行的，排除其
他影响因素对三维运动混合机验证的影响，从而保证本验证的可靠性。

相关文件的确认
列出本设备验证涉及的所有相关文件（设备相关操作、维护保养、清洁的标准操作规程），核对是否是现行批准的文件或已制定草案，并已正确签发。

见下表：
列出参加生产本次验证的所有人员的名单，查阅培训、考核及岗位授权档案等情况，确认本次验证的人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。

评价人：日期：
主要检测仪器确认
列出本次验证所需的检测仪器，检查这些仪器是否已按要求经过校验或检定。

结果
清洁剂的选择以无毒、无害、无残留、对设备无影响等为标准，一般应选用纯化水、乙醇或成分单一、易测的清洁剂做为最初洗和终洗用清洁剂，本设备为生产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂时使用，由于阿莫西林在水中溶解度较小，在碱液中易溶解，参考文献，故选用%NaOH溶液作为中间洗剂用清洁剂。

8、取样部位确定
取样部位确定的原则
8.1.1设备表面必须与原料药或辅料直接接触；
8.1.2 接触时间包含整个工序的生产周期；
8.1.3 不易清洗的部位；
确定取样部位
根据SHB-1000三维运动混合机的特点，确定料筒内壁、出料口是清洁取样的部位。

9、残留物限度中的目标物选择
清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表现为不同的难易程度；
溶解性，API在清洗溶剂中的溶解性大小；
颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁；
适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。

对以上前三个标准分别打分，分值分别为1分-3分，三个标准的的分相乘获得的最大数值的产品即为要验证目标物。

溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准
测的目标物。

10、清洁方法及折装顺序预定方案
设备外表面
用纯化水擦拭，然后用%NaOH溶液擦洗，再用纯化水擦洗除去残留NaOH。

设备内表面
在混合机内加入100-200L的纯化水，打开混合机运行10分钟，将纯化水排出，然后加入5L %NaOH溶液，打开混合机，运行10分钟后排出，再用纯化水100L冲洗，冲洗两次，每次10分钟。

折装顺序
生产结束后，将上料口密封盖折下，按设备内表面清洗方法进行清洗，更换上清洗用密封盖，启动清洗程序对设备进行清洗。

11、验证项目及批次
按上述清洁方法清洁后，采用目测、棉签擦拭法、最终淋洗水法进行外现检查、活性残留限度、微生物限度、清洁剂残留及酸碱度的检测，连续3批次验证确认。

外观检查
11.1.1取样：清洁结束后，在确定清洁后取样部位用洁净白绸布擦拭取样。

11.1.2检验方法：目视检查法
11.1.3可接受标准：目视检查SHB-1000三维运动混合机料筒内壁、出料口及各零部件内外表面可视部分均应表面光洁无残留物，无污迹；用洁净白绸布擦拭后无污迹。

检测人：
复核人：日期：
微生物限度检测
11.2.1取样：
①取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、注射用水。

②用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100cm2（25cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。

图1：擦拭取样示意图
③另取未取样的棉签为空白对照。

11.2.2检验方法：菌落计数法
11.2.3可接受标准：≤50CFU/25cm2
批号取样
部位
取样
方法
微生物限度检查
检测时间
可接受标准：≤
50CFU/25cm2
检测结果
料筒内壁棉签
取样法
出料口
料筒内壁棉签
取样法
出料口
11.3.1取样：取样方法为棉签擦拭取样（同微生物检测中的取样方法）。

11.3.2最低日治疗剂量的1/1000（安全系数）残留限度计算
清洗后产品阿莫西林残留限度计算如下：
L1/1000=MTDa/1000×Nb/MDDb×Sb
=
= mg
每个棉签的残留限度= L1/1000×100/ Sa+b
=
= μg/100cm2
MTDa 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分
Nb 清洗后产品的批量
MDDb清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分
Sb 清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）
Sa+b 产品之间共用面积为10000 cm2
11.3.3活性浓度限度以10×10-6（10ppm）计算
下批产品的生产批量B为50kg
安全因子F=10
每批残留总量=B×10×10-6=50 kg×10×10-6=500mg
表面残留物限度L =每批残留总量/Sa+b
=500mg/ 10000
= cm2
= 5mg/100 cm2
表面残留限L=5 mg/100 cm2/10=500μg/100 cm2
11.3.4经计算最低日治疗剂量的1/1000＞浓度限度计算10×10-6，应采用浓度限度计算，即在100cm2取样面积内，棉签擦拭后检验出阿莫西林残留量小于500μg，则可认为按三维运动混合机清洁消毒操作规程操作达到设备的清洗要求。

11.3.5检验方法验证
根据《中国药典》2010版401页，参照高效液相色谱法（附录V D）阿莫西林含量测定法测定。

11.3.6活性物质残留检测情况见下表
11.4.1取样方法：最终淋洗水取样法
11.4.2检测方法及标准：取最终淋洗水适量，依《中国药典》2010版二部纯化水标准为依据。

11.4.3检测项目：酸碱度、电导率
11.4.4检测结果见下表：
目的：记录在整个方案执行过程中所发生的偏差。

方法：
12.2.1记录每个测试项中发生的偏差，编制偏差报告表。

12.2.2制定偏差纠正措施及结果
12.2.3处理结果应达到预期效果，并经过批准。

可接受标准
每个测试项中发生的偏差都得到了处理，并经过批准。

数据收集及附件：
验证阶段偏差调查报告
编号：........... 偏差编号：
验证结果分析
对本次验证的结果进行统计分析。

评价人: 年月日
验证存在问题及建议
将本次验证中存在的问题进行总结和分析，提出合理化的改进行建议。

评价人: 年月日
验证结论
对本次验证得出的结论。

评价人: 年月日
14、再验证周期
正常生产情况下每两年进行再验证，有效期至年月日。

发生重大变更或严重偏差，应及时采取措施并进行验证；
验证状态出现较大偏移或出现不良趋势时，应组织分析，采取措施，需要时进行验证。

15、验证合格证书
16、附件。