仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性解读
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（2012，征求意见稿） 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究
技术指导原则（2016） 仿制药一致性评价：
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016） 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016） …
6
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016.8
1
主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读 仿制药临床有效性试验基本考虑
2
背景
国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发 [2015]44号）
国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 （国办发[2016]8号）
8
研究总体设计
两制剂、单次给药、交叉试验设计 两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半
衰期药物 重复试验设计：如个体内变异＞30%药物
9
受试者选择
ห้องสมุดไป่ตู้般应符合以下要求：
年龄在18周岁以上（含18周岁）； 应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
如用于两种性别的人群，一般应有适当的性别比例； 如主要拟用于老年人群，应尽可能多入选60岁以上的受试者； 受试者例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。
已上市仿制药的特点？
22
30
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的 个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区 间范围。
16
特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体） 长半衰期药物 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评 价的意见》有关事项的公告（总局2016年第106号）
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品， 也可以选用国际公认的同种药品。（国办发[2016]8号）
企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展 临床有效性试验。（总局2016年第106号）
…
4
FDA的相关指导原则背景
Hatch-Waxman法案改变了仿制药的历史（1984） 仿制药BE指导原则（2013） 新药的BE指导原则（2014） 单独发布的BE指导原则：
BE 研究和评价的基本原理
• 试验制剂 • 参比制剂
• 吸收速度是否一致？ • 吸收程度是否一致？
• Tmax：达峰时间 • Cmax：达峰浓度 • AUC：曲线下面积 • ...
7
BE指导原则解读
研究总体设计 受试者选择 参比制剂选择 空腹和餐后生物等效性研究 多规格的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性 其他
11
餐后生物等效性试验举例
非洛地平缓释片：空腹生物等效，餐后Cmax和AUC均 高20-30%。
度洛西汀肠速微丸（胶囊）：餐后生物等效，空腹后 Cmax和AUC均高。
食物对恩替卡韦药代的影响。
13
多规格的生物等效性研究
常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性 试验可豁免：
17
其他：等效性判断标准
统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究 提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值 比值及其90%置信区间(CI)等。
判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90% 置信区间80.00%-125.00%。
原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%， 2010版药典Cmax75-133%，AUC80-125%。
检测方法学验证及生物样品分析（2013） 统计分析方法（2001） 局部用药（鼻喷剂、局部皮肤用药） 依据BCS分类豁免体内BE 单个药物的BE指导原则（不断更新）：2016年已颁布88个。 尚无仿制药临床有效性试验指导原则（或技术要求）
5
我国BE相关指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005） 生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则
20
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要 求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
21
仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的， 由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床 试验的生物统计指导原则》。
试验规格制剂符合生物等效性要求； 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； 各规格制剂的处方比例相似。
调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他 规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险 时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
10
参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药 品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市 并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的 临床研究数据或生物等效性研究数据。
技术指导原则（2016） 仿制药一致性评价：
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016） 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016） 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016） …
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国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016.8
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主要内容
背景 仿制药生物等效性试验指导原则解读 仿制药临床有效性试验基本考虑
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背景
国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发 [2015]44号）
国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见 （国办发[2016]8号）
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研究总体设计
两制剂、单次给药、交叉试验设计 两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半
衰期药物 重复试验设计：如个体内变异＞30%药物
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受试者选择
ห้องสมุดไป่ตู้般应符合以下要求：
年龄在18周岁以上（含18周岁）； 应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；
如用于两种性别的人群，一般应有适当的性别比例； 如主要拟用于老年人群，应尽可能多入选60岁以上的受试者； 受试者例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。
已上市仿制药的特点？
22
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特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的 个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但 调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区 间范围。
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特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体） 长半衰期药物 内源性化合物 口服给药发挥局部作用的药物
关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评 价的意见》有关事项的公告（总局2016年第106号）
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
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背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量 一致性评价。（国发[2015]44号）
确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品， 也可以选用国际公认的同种药品。（国办发[2016]8号）
企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展 临床有效性试验。（总局2016年第106号）
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FDA的相关指导原则背景
Hatch-Waxman法案改变了仿制药的历史（1984） 仿制药BE指导原则（2013） 新药的BE指导原则（2014） 单独发布的BE指导原则：
BE 研究和评价的基本原理
• 试验制剂 • 参比制剂
• 吸收速度是否一致？ • 吸收程度是否一致？
• Tmax：达峰时间 • Cmax：达峰浓度 • AUC：曲线下面积 • ...
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BE指导原则解读
研究总体设计 受试者选择 参比制剂选择 空腹和餐后生物等效性研究 多规格的生物等效性研究 特殊药物的生物等效性 其他
11
餐后生物等效性试验举例
非洛地平缓释片：空腹生物等效，餐后Cmax和AUC均 高20-30%。
度洛西汀肠速微丸（胶囊）：餐后生物等效，空腹后 Cmax和AUC均高。
食物对恩替卡韦药代的影响。
13
多规格的生物等效性研究
常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性 试验可豁免：
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其他：等效性判断标准
统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究 提供AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值 比值及其90%置信区间(CI)等。
判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90% 置信区间80.00%-125.00%。
原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%， 2010版药典Cmax75-133%，AUC80-125%。
检测方法学验证及生物样品分析（2013） 统计分析方法（2001） 局部用药（鼻喷剂、局部皮肤用药） 依据BCS分类豁免体内BE 单个药物的BE指导原则（不断更新）：2016年已颁布88个。 尚无仿制药临床有效性试验指导原则（或技术要求）
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我国BE相关指导原则
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005） 生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则
20
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要 求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
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仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的， 由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床 试验的生物统计指导原则》。
试验规格制剂符合生物等效性要求； 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似； 各规格制剂的处方比例相似。
调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他 规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似； 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同； 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险 时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试 验期间应保证患者病情稳定。
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参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药 品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市 并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的 临床研究数据或生物等效性研究数据。